卡瑞利珠单抗联合mFOLFOX6方案治疗晚期结直肠癌的效果及对免疫相关指标的影响

刘振华　蔡联明　何华生

【摘要】 目的：分析晚期结直肠癌患者接受卡瑞利珠单抗联合mFOLFOX6方案治疗效果及对免疫相关指标的影响。方法：将赣州市肿瘤医院2020年3月-2022年3月收治的50例晚期直肠癌患者用随机数字表法分为对照组（n=25，给mFOLFOX6方案治疗）、分析组（n=25，给予mFOLFOX6方案联合卡瑞利珠单抗治疗），比较两组总有效率、免疫相关指标[辅助型T细胞1（Th1）、辅助型T细胞2（Th2）]、血清肿瘤标记物[糖类抗原19-9（CA19-9）、糖类抗原242（CA242）、癌胚抗原（CEA）]水平及不良反应。结果：分析组疾病控制率（84.00%）高于对照组（52.00%），差异有统计学意义（P<0.05）；分析组治疗后3 d Th1、Th1/Th2均低于对照组，Th2高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；分析组治疗后3 d的CA19-9、CEA、CA242 水平均低于对照组（P<0.05）；治疗期间分析组手足皮肤反应、周围神经炎腹泻、肝功能异常、腹泻的发生率与对照组比较差异均無统计学意义（P>0.05）。结论：较单纯mFOLFOX6方案，联合卡瑞利珠单抗治疗晚期结直肠癌能有效提高疾病控制率，减轻免疫抑制，降低肿瘤标记物水平，安全可靠，值得推广应用。

【关键词】 晚期结直肠癌 mFOLFOX6方案 卡瑞利珠单抗 肿瘤标记物

Effect of Camrelizumab Combined with mFOLFOX6 Regimen in the Treatment of Advanced Colorectal Cancer and Its Influence on Immune Related Indicators/LIU Zhenhua， CAI Lianming， HE Huasheng. //Medical Innovation of China， 2023， 20（10）： 00-009

[Abstract] Objective： To analyze the therapeutic effect of Camrelizumab combined with mFOLFOX6 regimen and the influence of immune related indicators in patients with advanced colorectal cancer. Method： A total of 50 patients with advanced colorectal cancer admitted to Ganzhou Cancer Hospital from March 2020 to March 2022 were randomly divided into the control group （n=25， treated with mFOLFOX6 regimen） and the analysis group （n=25， treated with mFOLFOX6 regimen combined with Camrelizumab）， the total effective rate， immune related indicators （Th1， Th2）， serum tumor markers （CA19-9， CA242， CEA） and adverse reactions of the two groups were compared. Result： The disease control rate in the analysis group （84.00%） was higher than that in the control group （52.00%） （P<0.05）. Three days after treatment， Th1 and Th1/Th2 in the analysis group were lower than those in the control group， and Th2 was higher than that in the control group （P<0.05）. Three days after treatment. the levels of CA19-9， CEA and CA242 in the analysis group after treatment were lower than those in the control group （P<0.05）. There were no significant differences between the analysis group and the control group in the incidence of hand and foot skin reaction， peripheral neuritis and diarrhea， abnormal liver function and diarrhea during treatment （P>0.05）.Conclusion： Compared with the mFOLFOX6 regimen alone， the combination of Camrelizumab in the treatment of advanced colorectal cancer can effectively improve the disease control rate， reduce immunosuppression， and reduce the level of tumor markers. It is safe and reliable， and is worth popularizing.

[Key words] Advanced colorectal cancer mFOLFOX6 regimen Camrelizumab Tumor markers

First-author's address： Ganzhou Cancer Hospital， Jiangxi Province， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.10.002

結直肠癌是常见的恶性肿瘤类型，其发病率、病死率在世界各国中均处于较高水平，给人们的身心健康造成严重危害[1]。本病发病较为隐蔽，有报道指出，初治晚期患者占所有患者的20%～25%，且在初次诊断时约有15%的患者已出现肿瘤转移情况[2]。mFOLFOX6方案是治疗晚期直肠癌的常用化疗方案，其治疗效果已得到大量临床工作者的肯定，但仍具有较大的改善空间，临床可考虑与其他药物联合应用以提高整体的治疗效果[3-4]。近年来，免疫治疗在多种癌症的治疗中崭露头角，效果确切，成为新的研究热点。为此，本文选取晚期结直肠癌患者给予mFOLFOX6方案联合卡瑞利珠单抗治疗，并分析其治疗效果，以期为临床后续的治疗提供些许参考，现将研究具体内容分享如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取赣州市肿瘤医院2020年3月-

2022年3月诊治的50例晚期结直肠癌患者为研究对象。纳入标准：（1）符合文献[5]2017版《中国结直肠癌诊疗规范》中晚期直肠癌的诊断标准，并经过病理学诊断确诊；（2）有基本语言沟通能力；（3）无化疗禁忌证，肝肾功能基本正常。排除标准：（1）合并严重基础性疾病；（2）不配合本次研究；（3）精神疾病或认知障碍；（4）预估生存期不足6个月。用随机数字表法分为分析组和对照组，各25例。研究已经本院医学伦理委员会批准。患者签署知情同意书。

1.2 方法 对照组：给予标准mFOLFOX6方案进行干预，具体为：第一天，给予注射用奥沙利铂（生产厂家：哈药集团生物工程有限公司，批准文号：国药准字H20133094，规格：50 mg）50 mg/m2静脉滴注，滴注时间2～4 h；第一天，注射用亚叶酸钙（生产厂家：悦康药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H20044159，规格：25 mg）400 mg/m2静脉滴注，滴注时间2～4 h；第一天，注射用氟尿嘧啶[生产厂家：吉斯美（武汉）制药有限公司，批准文号：国药准字H20050465，规格：0.125 g]40 mg/m2静脉推注，同时于首日起给予1.2 g/m2持续静脉泵注，连续给药46 h。14 d为1个治疗周期，治疗4个周期。

分析组：在对照组原有的基础上加用注射用卡瑞利珠单抗（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字S20190027，规格：200 mg/瓶）静脉注射治疗，200 mg/次，每2周1次。治疗8周。

1.3 观察指标及评价标准 （1）病疾控制率。治疗后，以杨学宁的《实体瘤治疗疗效评价标准-RECIS》作为参考依据，对两组的治疗效果进行评价，具体分为完全缓解（病灶完全消失，且维持时间>1个月）、部分缓解（接受治疗后病灶最大直径缩小幅度>30%，且保持时间>1个月）、疾病稳定（接受治疗后病灶最大直径缩小幅度≤30%，或直径扩大<20%）、疾病进展（接受治疗后病灶最大直径扩大≥20%或出现新的病灶）[6]，其中病疾控制=完全缓解+部分缓解+疾病稳定。（2）免疫相关指标。主要包括辅助型T细胞1（Th1）、辅助型T细胞2（Th2）、Th1/Th2。治疗前、治疗后3 d，清晨8点取空腹静脉血3 mL，应用贝克曼库尔特生产的CytoFLEX流式细胞仪检测上述指标水平。（3）血清肿瘤标记物。主要包括糖类抗原19-9（CA19-9）、糖类抗原242（CA242）、癌胚抗原（CEA）水平。治疗前、治疗后3 d，清晨8点取空腹静脉血3 mL，充分离心后，用采用酶联免疫吸附法检测上述指标水平。（4）不良反应。详细记录患者治疗期间的不良反应的发生情况，主要包括手足皮肤反应、周围神经炎、腹泻、肝功能异常、乏力的发生率，并且根据其严重程度分成0～4级。

1.4 统计学处理 将SPSS 27.0统计工具作为研究数据的处理工具，将疾病控制率、不良反应等计数资料用率（%）表示，行字2检验；血清肿瘤标记物水平、免疫相关指标用（x±s）表示，行t检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 分析组25例，男15例，女10例；年龄最大79岁，最小48岁，平均（55.65±4.27）岁；转移情况：肝转移12例，肺转移8例，其他转移5例。对照组25例，男14例，女11例；年龄最大78岁，最小47岁，平均（56.71±3.35）岁；转移情况：肝转移14例，肺转移7例，其他转移4例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组疾病控制率对比 分析组疾病控制率（84.00%）高于对照组（52.00%），差异有统计学意义（字2=5.882，P=0.016），见表1。

2.3 两组免疫相关指标比较 治疗前，两组免疫相关指标比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后3 d，分析组Th1、Th1/Th2均低于对照组，Th2高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组血清肿瘤标记物水平比较 治疗前，两组肿瘤标记物水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后3 d，分析组CA19-9、CEA、CA242均低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.5 两组不良反应发生情况比较 分析组手足皮肤反应、周围神经炎、腹泻、肝功能异常、乏力的发生率与对照组比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表4。

3 讨论

有报道指出，结直肠癌的发病与患者日常饮食、生活作息习惯等具有密切相关性，且发病率有逐年递增之势[7-8]。结直肠癌是临床中常见的癌症之一，其死亡率在所有的癌症中位居第五位，给人们的生命安全造成严重的威胁[9]。由于本病早期发病并无明显不适，就诊时患者大多进展至中晚期，已丧失手术指征，治疗多以化疗为主。mFOLFOX6方案是治疗本病的常用化疗方案之一，其主要由5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、亚叶酸钙等药物共同组成。其中奥沙利铂是第三代的铂类药物；5-氟尿嘧啶属于抗代谢药，是临床中常用的化疗药物，对结肠癌、直肠癌、胃癌等多种肿瘤具有抑制作用；亚叶酸钙主要用作叶酸拮抗剂的解毒剂，三者联合使用不仅能降低化疗药物对人体正常组织细胞的毒副作用，还可以提升肿瘤的治疗效果，提高患者的生活质量，延长患者总生存期、无进展生存期[10-11]。

免疫治疗是新兴的抗肿瘤治疗方法，由于每个细胞有其特有分子标记与基因表达特征，在机体自我保护过程中，免疫系统能有效识别、杀死肿瘤细胞。但在实际肿瘤微环境过程中，由于T细胞所产生程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）与肿瘤细胞中的程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）相结合，改变T淋巴细胞分化，导致T细胞失去细胞毒活性，使肿瘤细胞逃避机体免疫的杀伤，得以继续生长[12-13]。为此，以PD-1/PD-L1作为免疫检查点的阻滞剂逐渐受到更多研究学者的关注。卡瑞利珠属于PD-1抑制剂中的一种，其进入人体后可以与T细胞表面的PD-1结合，阻断PD1/PD-L1免疫逃逸通路，激活T细胞的肿瘤杀伤活性。本次研究结果显示，分析组的疾病控制率高于对照组（P<0.05），提示与mFOLFOX6方案相比，联合卡瑞利珠单抗使用可有效提高结直肠癌患者的总有效率，这与程传耀等[14]的研究具有相似性。Th在免疫反应中具有重要作用，根据其主要功能的不同可以分为Th1、Th2。其中Th1可分泌IFN-γ与IL-2，激活巨噬细胞并促进T细胞增殖，进而提高免疫杀伤力；Th2主要分泌IL-4、IL-10、IL-13等细胞因子，通过IL-10、IL-13介导巨噬细胞去活化。当Th1/Th2失衡时，可引起自身免疫病、肿瘤等多种疾病。研究结果，分析组Th1、Th1/Th2低于对照组，Th2高于对照组（P<0.05），提示卡瑞利珠单抗联合mFOLFOX6方案能有效抑制Th1/Th2免疫失衡，改善患者免疫应激反应，增强免疫力。

本研究将血清CEA、CA242、CA19-9纳入评价指标，其中CEA主要存在于患者的病灶组织中，通常情况下，患者的病情好转时，其血清的CEA水平降低，进展时升高，定期对患者CEA进行检测对疗效判定具有一定的指导作用[15-16]。CA242属于唾液酸化的鞘糖脂类抗原，CA242在胆囊癌、结直肠癌及常见的消化道癌诊断中具有较高的灵敏度、特异性[17-18]。CA19-9是一种黏蛋白型的糖类抗原肿瘤标记物，主要集中在人体的肠、胰腺等上皮组织中，对癌细胞的敏感度较高，是存在于血液循环的胃肠道肿瘤相关抗原[19-20]。研究结果表3显示，分析组治疗后3 d的CEA、CA242、CA19-9水平均低于对照组，说明分析组的治疗方案对肿瘤的进展具有较好的抑制作用，进而使患者的血清CEA、CA242、CA19-9水平出现下降。本次研究主要的不良反应有手足皮肤反应、周围神经炎、腹泻、肝功能异常、乏力，两组的不良反应发生情况比较无显著差异，且两组患者不良反应均为1、2级，经对症处理后，均明显缓解，提示mFOLFOX6方案与卡瑞利珠单抗二者联合使用并不会额外增加患者的不良反应。最后，此次研究所纳入的样本数量较少，没有对患者的远期疗效进行评价，具有一定的局限性，后续仍需扩大样本量，进一步研究证实。

综上所述，晚期结直肠癌患者接受mFOLFOX6方案联合卡瑞利珠单抗治疗能有效提高疾病控制率，减轻免疫抑制，降低肿瘤相关标记物水平，且安全可靠，值得在临床中加以推广应用。

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（收稿日期：2022-10-31） （本文编辑：何玉勤）