糖尿病黄斑水肿的病理生理机制及治疗方法研究进展

何霓 李俊

[摘要] 糖尿病黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）属糖尿病视网膜病变，是糖尿病最常见的严重并发症之一，是工作年龄人群致盲的首位眼病。DME的病理生理机制复杂，涉及血管内皮细胞生长因子及其他炎症因子等。抗血管内皮细胞生长因子治疗是目前DME的一线治疗方法，但仍有部分患者无法实现临床视力改善，其治疗仍极具挑战性。本研究对DME的病理生理机制及治疗方法进行综述，以期为DME的临床诊疗提供理论依据。

[关键词] 糖尿病黄斑水肿；病理生理机制；血管内皮生长因子；治疗方法

[中图分类号] R774.5      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.17.029

糖尿病黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）主要累及与视功能密切相关的黄斑区，是糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者视力损害甚至丧失的首要因素之一。据国际糖尿病联盟资料显示，预计到2030年全球DM患病率将上升至10.2%，到2045年将上升至10.9%，其中成人DME患病率约为7.6%[1-2]。《我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南（2014年）》[3]建议，玻璃体腔注射抗血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）药物、黄斑区激光光凝术、局部应用糖皮质激素、外科手术等手段可应用于DME诊疗。抗VEGF药物治疗是目前DME的一线治疗方法，但仍有60%的患者对抗VEGF治疗反应不足[4]，研究DME的病理生理机制可为开发新的替代疗法寻找潜在线索。本研究对DME的病理生理机制及治疗方法进行综述，以期为DME的临床诊疗提供理论依据。

1  DME的病理生理机制

1.1  血–视网膜屏障

血–视网膜屏障（blood-retina barrier，BRB）由血–视网膜内屏障（inner blood-retina barrier，iBRB）和血–视网膜外屏障（outer blood-retina barrier，oBRB）组成。正常生理状态下，BRB可调节液体分子的进出，使视网膜维持在脱水和透明状态[5]。BRB的分解破坏出现于糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）初期，可引起局部血管通透性增高，導致视网膜水肿[6]。iBRB在视网膜毛细血管内皮细胞之间具有闭锁小带，其由跨膜蛋白、支架蛋白及信号蛋白组成，黏附连接将周细胞的细胞支架连接到内皮细胞，允许不同细胞之间的分子信号进行传导[5]。周细胞产生的脂质、媒质调控iBRB，在BRB维持中起重要作用。

oBRB由视网膜、脉络膜界面之间的色素上皮细胞间的连接复合体组成。视网膜色素上皮（retina pigment epithelium，RPE）的基底外侧膜朝向布鲁赫膜，将感觉神经视网膜和脉络膜毛细血管之间的有孔内皮细胞分开。紧密连接、黏附连接和间隙连接共同形成RPE连接复合体，调控液体和溶质转运，维持视网膜的完整性。

1.2  DR中的神经胶质细胞功能障碍

神经胶质细胞由米勒细胞和小胶质细胞组成，小胶质细胞是视网膜和其他神经元的主要固有免疫细胞，对感染和组织损伤诱发炎症反应[7]。小胶质细胞具有持续监测生理微环境状态的功能，其激活标志着急性损伤期间的炎症反应过程。当视网膜内环境稳态发生改变时，小胶质细胞将活化迁移至病变区域，吞噬坏死细胞，改变RPE功能，释放炎症因子，减少视网膜血管抗炎因子的产生，促进BRB的破坏[8]。小胶质细胞还能早期发现高血糖迹象，且有极大概率在活化后参与DR的各个阶段。

视网膜米勒细胞是特殊的大胶质细胞，通过控制离子、水、碳酸氢盐的细胞间运输来调节BRB的紧密度。米勒细胞可充当视网膜的结构骨架，调控血管平衡，提供神经细胞活动的代谢支持。米勒细胞在调控水和离子运输时，可降低视网膜内的钾离子数量[9]，并导致细胞内液体聚积。在炎症和缺氧情况下，视网膜米勒细胞还会衍生肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、前列腺素、VEGF等，所有因子都能增强血管的通透性，其决定性因素是VEGF的表达上调。米勒细胞可激活CD40，引起DR炎症反应；同时米勒细胞还可释放三磷酸腺苷，间接促进并引发小胶质细胞炎症[10]。

1.3  DME中的免疫细胞和炎症因子

高血糖可上调细胞间黏附分子1（intercelluar adhesion molecule 1，ICAM-1），转导白细胞黏附到血管内皮上，引起血管损伤及毛细血管无灌注。单核细胞趋化蛋白-1（monocyte ehemoattractant protein-1，MCP-1）是单核细胞的重要趋化蛋白，其在DR患者玻璃体内含量增加。Noma等[11]研究显示，DME患者玻璃体内的VEGF、可溶性ICAM-1及MCP-1等炎症标志物水平较高，房水闪辉与玻璃体内炎症细胞因子的浓度相关，表明炎症可增加血管的通透性，导致血–房水屏障被损坏。

白细胞可产生细胞因子和超氧化物，通过物理作用阻断毛细血管，导致微血管损伤。白细胞、内皮细胞表面ICAM-1、血管细胞黏附分子共同作用，介导血管细胞黏附到血管内皮壁上。增加的白细胞黏附导致毛细血管阻塞，从而导致缺氧。缺氧是VEGF产生的重要刺激因素，会增加血管的通透性并破坏BRB[12]。

1.4  DME中的视网膜色素上皮细胞

史雪辉等[13]研究显示，RPE形成oBRB，调控脉络膜毛细血管与视网膜光感受器间的溶质运输和物质交换。RPE细胞主要表达组织相容性复合体、黏附分子、细胞因子，在免疫过程中占据关键地位。DME与RPE功能密切相关，当RPE功能出现障碍时，水无法由视网膜下间隙运至脉络膜。正常情况下，RPE能够调控视网膜的高氧化应激，而在DR中则以减少抗氧化物浓度来损坏该性能。研究显示，高糖对RPE细胞中葡萄糖转运和代谢产生影响，通过增加醛糖还原酶活性促进RPE细胞中的氧化应激，促进细胞因子的产生及细胞凋亡[14]。另有研究显示，高糖可激活人视网膜色素上皮细胞株的细胞自噬，上调VEGF的表达[15]。

2  DME的治疗方法

2.1  抗VEGF药物治疗

目前抗VEGF药物治疗是DME的一线治疗方案，抗VEGF药物可抑制VEGF驱动的血管形成并增加血管的通透性[16]。多项研究表明，眼内注射抗VEGF药物较传统激光光凝术能更好地改善患者视功能，且越早治疗效果越好。VEGF包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子等多种亚型，其中VEGF-A与DR发病机制密切相关。治疗DME的抗VEGF药物主要包括阿柏西普、雷珠单抗和贝伐珠单抗，近期拥有中国自主知识产权的康柏西普也被批准可用于DME治疗。相关研究结果表明，给予具有临床意义的DME患者玻璃体腔注射雷珠单抗较激光单独治疗能获得更大的最佳矫正视力（best-corrected visual acuity，BCVA）[17-18]。研究表明，玻璃体腔注射阿柏西普的治疗方案较标准激光治疗方案具有更好的视力结果[19]。Wells等[20]研究表明，对于中度或初始视力更差的患者而言，阿柏西普在改善视力方面的效果优于雷珠单抗和贝伐珠单抗。研究表明，与假手术组和激光组相比，玻璃体腔注射康柏西普能显著改善患者的BCVA和黄斑中心凹视网膜厚度（central retinal thickness，CRT），接受康柏西普单药治疗的激光组和假手术组患者的BCVA也显著改善[21]。

抗VEGF药物的频繁注射可能会增加眼内炎的发生。抗VEGF药物疗效虽较为确切，但也有部分患者视力不获益[22]。研究发现，36%的增生型DR患者玻璃体内检测不到VEGF，DME患者中这一比例可能更高。这些患者的关键性病因可能是促炎细胞因子和神经胶质细胞的活化，使用抗炎药物或神经保护药物都将会是疗效更佳的治疗策略[22-23]。

2.2  激光治疗

在抗VEGF药物治疗出现之前，激光光凝术始终是治疗DME的金标准。在为期3年的早期DR治疗研究中，黄斑局灶或格栅样激光光凝术治疗可有效缓解黄斑水肿，可降低50%的中等视力丧失风险[24]。全视网膜激光光凝术也用于增生性DR治疗，能显著减少严重视力丧失事件的发生。据推测，激光主要通过破坏缺血视网膜提高附近视网膜氧合，降低促血管生长因子的生成量，降低RPE和米勒细胞释放细胞因子[25]。抗VEGF药物是DR治疗的关键手段，但激光作为辅助治疗或抢救治疗也至关重要。研究表明，DME患者联合使用局灶激光能显著降低抗VEGF药物的注射次数[26]。传统激光术会引起并发症，主要包括色觉、夜视和对比敏感度受损，以及视网膜下纤维化、激光疤痕扩大、激发脉络膜新生血管和视野敏感度恶化等。

激光新疗法能显著减少患者并发症。模式扫描激光适用于DME和增殖期DR治疗，可精准控制激光，大幅减少光凝时间，降低视网膜损伤概率。阈值下微脉冲二极管激光器能够释放低能量微脉冲，将能量限制在RPE细胞中，避免横向热扩散，最大限度减少损伤。最新研究发现，导航激光系统能显著改善视网膜激光点的准确性，获得较佳的视觉疗效[27]。

2.3  类固醇治疗

玻璃体腔注射糖皮质激素可用于DME治疗，尤其是用于难治性DME和对抗VEGF药物注射无反应患者的治疗[28]。皮质类固醇是一种显效的抗炎剂，靶向VEGF、肿瘤坏死因子-α、趋化因子、白细胞淤滞、紧密连接蛋白的磷酸化等。皮质类固醇主要包括曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA）、地塞米松玻璃体内植入物应作为难治性DME的二线治疗方案。

研究表明，玻璃体腔注射TA能够提高DME患者的视力并减少CRT。受眼内压升高和白内障等并发症的影响，24周后TA药效开始降低；两年随访期中有50%的患者檢测出高眼压，TA组59%的病例接受了白内障手术[29]，但人工晶状体眼DME患者注射TA与雷珠单抗的疗效几乎无差异。

地塞米松玻璃体内植入物是可生物降解的递送系统，能够连续不断地在玻璃体腔释放皮质类固醇，疗效可维持半年。地塞米松缓释系统可延长药物暴露时间，显著降低注射频率。Ozurdex（0.7mg）于2014年9月被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准可用于DME成人患者的治疗。Boyer等[30]研究显示，随访3年Ozurdex的平均注射次数为4次，Ozurdex使用剂量为0.7mg和0.35mg组患者的BCVA明显增加，高眼压的发生率也有所增加，41.5%和37.6%的患者需使用降眼压药物，白内障发生率分别为67.9%和64.1%。一项为期18个月的研究结果显示，0.7mg的Ozurdex能够显著改善难治性DME患者的BCVA，降低CRT[31]。

Retisert是FDA批准的氟轻松（fluocinolone acetonide，FA）（0.59mg）玻璃体内植入物，主要适应证是慢性非感染性后葡萄膜炎。研究显示，与标准治疗相比，Retisert可改善持续或复发DME患者的BCVA，但眼压升高和白内障发生率分别为61.4%和91.0%[32]。鉴于Retisert的眼部不良反应较高，FA（0.2mg）植入物Iluvien也被用于DME治疗。目前有2种型号的Iluvien通过测试，分别以0.23μg/d和0.45μg/d低剂量释放FA。Iluvien被FDA批准用于治疗已接受过1个疗程皮质类固醇治疗但未出现显著眼压升高的顽固性DME患者，其单次注药的持续释放时间可达36个月[33]。

2.4  手术治疗

手术治疗在DME的治疗中处于二线位置[25]。玻璃体可引起DME患者米勒细胞的前后、斜向和切向牵拉，引起细胞肥大增殖和血管渗漏[34]。DME手术应综合考虑玻璃体和视网膜状况，存在牵拉时可行玻璃体切割术（pars plana vitrectomy，PPV）。多项研究报道PPV治疗DME的疗效，主要机制为解除黄斑牵拉，清除玻璃体内VEGF等因子，增加玻璃体腔氧浓度，改善供氧[35-37]。虽然PPV在治疗DME方面是有效的，且解剖恢复优于功能恢复，但仍有部分患者的术后水肿无法消退或复发，视力无明显改善。因缺乏多中心、大样本的前瞻性研究证据，外科手术的优势尚未达成共识[38]。

2.5  针对神经变性的治疗

DM患者的视网膜和玻璃体中的谷氨酸水平升高，过量的谷氨酸可能导致兴奋性毒性和视网膜神经元受损。高浓度的细胞外谷氨酸会激活N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyI-D-aspartate，NMDA）受体，导致神经元细胞去极化、细胞内钙离子水平升高、产生自由基和细胞凋亡。临床前研究表明，在DM啮齿动物的玻璃体腔注射NMDA受体拮抗剂、谷氨酸受体拮抗剂及阿片受体激动-拮抗剂，在视网膜中显示出神经保护特性。另有研究表明，VEGF、神经生长因子、脑源性神经营养因子、色素上皮衍生因子、胰岛素和促红细胞生成素等已知的神经保护因子可保护DR动物模型的神经元[39]。Cibinetide是促红细胞生成素衍生肽，可降低视网膜变薄和炎症反应。因其具有可保护视神经的特性而被用于治疗DME[40]。

3  其他治疗方法

①THR-687是一种新型泛精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（arginine-glycine-aspatic acid，RGD）整联蛋白拮抗剂，RGD受体的激活能够促进血管渗漏、血管形成、炎症反映和纤维化[41]，THR-687有可能改变DR进程，而与抗VEGF反应无关。②可溶性血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）-3是一种新型生物制剂，可中和VEGF-C和VEGF-D信号通路，当与抗VEGF-A药物联合使用时，有可能成为抗VEGF-A耐药患者的新疗法[42]。③苹果酸舒尼替尼缓释剂可抑制多种细胞内酪氨酸激酶，是VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3的有效抑制剂，通过玻璃体腔注射给药，该制剂聚集到贮库中，分解成乳酸和乙醇酸，可显著减少玻璃体腔注射和就诊的频率[43]。

4  小结与展望

近年来，玻璃体腔注射抗VEGF药物已逐渐发展成为DME的一线疗法。但抗高频率的注射抗VEGF药物给患者带来较大的经济压力，且患者依从性差，抗VEGF药物的应用受到限制。在DR治疗中，激光光凝术作为辅助疗法发挥着不可替代的作用。对于难治性DME及对抗VEGF药物反应不足的患者，皮质类固醇是另一种选择。越来越多的实验和临床证据表明，炎症因子和视网膜神经变性可能作为独立的病理因素与DR相关。在上述途径中开发靶向分子药物，将可能发现DR治疗的新方案。对黄斑區的病变应当早发现、早诊断、早治疗，研究新的预防和治疗策略以减少疾病对公众健康的影响，将是临床医生未来努力的方向。

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