血府逐瘀汤加减对冠心病不稳定型心绞痛患者心绞痛发作及炎性因子水平的影响

王转转， 顾民华， 李光智， 余洪

（海南省中医院，海南海口 570203）

不稳定型心绞痛是介于稳定型心绞痛及急性心肌梗死之间的心血管疾病，以胸前区疼痛为主要表现，随着病情进展可发展为心肌梗死，近年来其发病率逐渐升高。冠状动脉内血管不完全狭窄，主要病因为心肌供血供氧障碍，炎症因子以及纤维化等均参与了病情发展[1]。受到炎症反应影响，肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白细胞介素6（interleukin 6，IL-6）等促炎性因子水平升高，因此，不稳定型心绞痛患者的治疗效果可根据炎症因子水平的改善情况进行评价[2]。对于此类患者而言，西医以对症支持治疗为主，虽然可以改善患者预后，但随着治疗时间的延长，效果越来越不明显[3]。本病应归属于中医“胸痹”“心痛”范畴，中医认为，心主血脉，血脉功能正常是全身脏腑功能正常运行的基础，心脉痹阻则血行不畅，胸前区疼痛不适；疾病日久，瘀血内生，最终累及气血，导致气滞血瘀而引发胸痹、心痛。血府逐瘀汤是中医治疗胸中血瘀证的代表方，本课题组对此进行加减，用于不稳定型心绞痛气滞血瘀型患者的治疗，取得令人满意的疗效。基于此，本研究采用随机对照方法，进一步观察其对冠心病不稳定型心绞痛气滞血瘀型患者心绞痛发作情况、纤维化指标及炎性因子水平的影响，以评价其在冠心病不稳定型心绞痛治疗中的应用价值。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2019年3月至2022年6 月在海南省中医院就诊的冠心病不稳定型心绞痛气滞血瘀型患者，共92 例。根据就诊先后顺序，采用随机数字表法将患者随机分为对照组和观察组，每组各46 例。本研究符合医学伦理学要求并通过海南省中医院医学伦理委员会的审核批准，批准号：20161203。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照中华医学会心血管病学分会制定的《不稳定性心绞痛和非ST 段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》[4]中冠心病不稳定型心绞痛的诊断标准：患者有明确的冠心病心绞痛病史，胸闷、胸痛较前加重，呈现无规律性，用药前24 h 至少发作2 次，用药前5 d 内初发劳力型心绞痛突然加重或劳力型心绞痛恶化。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]中有关冠心病心绞痛气滞血瘀证的辨证标准。主症：胸闷，胸部疼痛，疼痛部位固定；次症：气短，口干，舌淡紫可见瘀斑，脉弦涩。

1.3 纳入标准①符合上述冠心病不稳定型心绞痛的诊断标准，且未有治疗史；②心绞痛分级为轻中度；③中医证型属气滞血瘀型；④本人及其家属均知情并同意参加本研究的患者。

1.4 排除标准①不符合纳入标准的患者；②具有经皮冠状动脉介入术（PCI）适应症的患者；③合并有其他严重心脏疾病的患者；④对本研究的受试药物过敏的患者；⑤患有精神性疾病或意识障碍，无法正常沟通的患者；⑥依从性差，未按规定方案进行治疗，或自行加用其他治疗措施，从而影响疗效判定的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 给予西医常规治疗。①美托洛尔（倍他乐克，阿斯利康制药有限公司生产，批准文号：国药准字H32 025391；规格：25 mg/片），口服，每次12.50 mg，每天2 次。②阿托伐他汀钙片（立普妥，辉瑞制药有限公司生产，批准文号：国药准字J20 070060；规格：20 mg/片），口服，每次20 mg，每天1 次。③阿司匹林肠溶片（北京太洋制药有限公司生产，批准文号：国药准字H11 020838；规格：100 mg/片），口服，每次100 mg，每天1 次。④硝酸甘油片（北京益民制药有限公司生产，批准文号：国药准字H11 021022；规格：0.5mg/片），发作时舌下含服，每次0.5 mg。⑤低分子肝素钠（兆科药业有限公司生产，批准文号：国药准字H10 980166；规格：0.4 mL/支），皮下注射，每次0.4 mL，每天2 次。连续治疗4 周后评价疗效。

1.5.2 观察组 在对照组的基础上联合血府逐瘀汤加减治疗。方药组成：川芎15 g，生地黄15 g，当归15 g，牛膝15 g，丹参15 g，赤芍10 g，红花10 g，枳壳10 g，桃仁10 g，柴胡10 g，桔梗10 g，瓜蒌10 g，炙甘草3 g。上述中药均由海南省中医院中药房提供。每日1 剂，常规煎取药汁300 mL，分2次分别于上午和下午服用，每次150 mL。连续治疗4周后评价疗效。

1.6 观察指标及疗效评价

1.6.1 炎症因子水平检测 分别于治疗前后抽取患者空腹肘部静脉血3 mL，经离心处理后（离心半径8 cm，离心速率3 500 r/min，离心时间10 min），采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定患者血浆TNF-α、IL-6、细胞间黏附分子1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）、转化生长因子β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）、基质金属蛋白酶组织抑制剂1（tissue inhibitor of matrix metalloprotease 1，TIMP-1）水平，其中TNF-α、IL-6、ICAM-1 试剂盒由南京建成生物科技有限公司提供，TGF-β1、TIMP-1试剂盒由上海酶研生物科技有限公司提供，均严格按照试剂盒说明书操作。观察2 组患者治疗前后血浆TNF-α、IL-6、ICAM-1、TGF-β1、TIMP-1水平的变化情况。

1.6.2 临床心绞痛疗效判定标准 参照中华中医药学会内科分会心病学术专业委员会制定的《中医心病之心绞痛诊断与疗效标准》[6]。显效：治疗后硝酸甘油应用剂量减少80%以上，从事超过日常活动的体力活动时也不发病。有效：治疗后硝酸甘油应用剂量减少50%～80%，心绞痛发作次数较前减少，但从事超日常体力活动时可发病。无效：治疗后硝酸甘油应用剂量及心绞痛发作情况未改善。总有效率=（显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.6.3 心电图疗效判定标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]。显效：治疗后心电图恢复至“大致正常”或正常。有效：治疗后心电图S-T 段升幅不小于0.05 mV，但仍未正常，倒置的T波（主要导联）变浅25%以上。无效：治疗后心电图未改善。总有效率=（显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.6.4 不良反应发生情况 观察2 组患者治疗过程中肝功能损伤、胃肠道反应、过敏反应、肾功能损伤、心悸等不良反应发生情况，比较2组患者的不良反应发生率。

1.7 统计方法应用SPSS 21.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料（均符合正态分布和方差齐性要求）用均数±标准差（±s）表示，组内治疗前后采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 精确检验。均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.12组患者的基线资料比较对照组46 例患者中，男26 例，女20 例；年龄41～73 岁，平均（57.91 ± 6.81）岁；病程1～39 个月，平均（9.38 ±0.81）个月；基础病：高脂血症17 例，2 型糖尿病15 例，高血压20 例；心绞痛严重程度：轻度26 例，中度20 例。观察组46 例患者中，男25 例，女21 例；年龄43～71 岁，平均（58.37 ± 7.03）岁；病程1～41 个月，平均（9.81 ± 0.72）个月；基础病：高脂血症16 例，2 型糖尿病17 例，高血压19 例；心绞痛严重程度：轻度28 例，中度18 例。2 组患者的性别、年龄、病程、基础病、心绞痛严重程度等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.22组患者的临床心绞痛疗效比较表1结果显示：治疗4周后，观察组临床心绞痛疗效的总有效率为93.48%（43/46），对照组为76.08%（35/46），组间比较，观察组的临床心绞痛疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组冠心病不稳定型心绞痛患者的临床心绞痛疗效比较Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with unstable angina pectoris of coronary artery disease [例（%）]

2.32组患者的心电图疗效比较表2 结果显示：治疗4 周后，观察组心电图疗效的总有效率为91.30%（42/46），对照组为69.56%（32/46），组间比较，观察组的心电图疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表2 2组冠心病不稳定型心绞痛患者的心电图疗效比较Table 2 Comparison of electrocardiograph efficacy between the two groups of patients with unstable angina pectoris of coronary artery disease[例（%）]

2.42组患者治疗前后血浆TGF-β1、TIMP-1水平比较表3 结果显示：治疗前，2 组患者的血浆TGF-β1、TIMP-1 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的血浆TGF-β1、TIMP-1 水平均较治疗前明显升高（P＜0.05），且观察组的升高幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表3 2组冠心病不稳定型心绞痛患者治疗前后血浆TGF-β1、TIMP-1水平比较Table 3 Comparison of plasma TGF-β1 and TIMP-1 levels between the two groups of patients with unstable angina pectoris of coronary artery disease before and after treatment（±s）

表3 2组冠心病不稳定型心绞痛患者治疗前后血浆TGF-β1、TIMP-1水平比较Table 3 Comparison of plasma TGF-β1 and TIMP-1 levels between the two groups of patients with unstable angina pectoris of coronary artery disease before and after treatment（±s）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

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2.52组患者治疗前后血浆TNF-α、IL-6、ICAM-1水平比较表4 结果显示：治疗前，2 组患者的血浆TNF-α、IL-6、ICAM-1 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的血浆TNF-α、IL-6、ICAM-1 水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组的降低幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表4 2组冠心病不稳定型心绞痛患者治疗前后血浆TNF-α、IL-6、ICAM-1水平比较Table 4 Comparison of plasma TNF-α，IL-6 and ICAM-1 levels between the two groups of patients with unstable angina pectoris of coronary artery disease before and after treatment（±s）

表4 2组冠心病不稳定型心绞痛患者治疗前后血浆TNF-α、IL-6、ICAM-1水平比较Table 4 Comparison of plasma TNF-α，IL-6 and ICAM-1 levels between the two groups of patients with unstable angina pectoris of coronary artery disease before and after treatment（±s）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

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2.62组患者不良反应发生率比较表5 结果显示：观察组的不良反应发生率为21.74%（10/46），对照组为26.09%（12/46），组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表5 2组冠心病不稳定型心绞痛患者不良反应发生率比较Table 5 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups of patients with unstable angina pectoris of coronary artery disease[例（%）]

3 讨论

不稳定型心绞痛是常见的急性心血管疾病，其病机复杂，目前认为炎症反应参与了本病的发生及发展。1999年Ross首次在损伤-反应学说基础上提出炎症反应学说，认为本病是一种炎症性疾病，随后诸多学者对此进行了较为深入的研究[7]。炎症反应参与不稳定型心绞痛各个阶段，表现为肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）等促炎性因子水平的显著升高，且病情越重时TNF-α、IL-6 水平可越高[8]。TNF-α 是机体内关键的促炎性因子，是炎症反应重要的启动因子，可促进自由基生成，刺激超敏C 反应蛋白（Hs-CRP）、IL-6 水平升高，还可活化血小板功能，损伤血管内皮，增大心肌梗死等急性心血管事件发生风险[9-10]。

基质金属蛋白酶组织抑制剂1（TIMP-1）是一种存在于多种细胞和组织的内源性小分子蛋白，TIMP 会打破其与基质金属蛋白酶（MMPs）间的平衡，引发患者心绞痛[11-12]。TIMP-1 参与动脉粥样硬化及冠心病的发生、发展，正常情况下机体内TIMP-1 处于高表达状态，有助于抗炎、促炎平衡的恢复，有利于动脉斑块稳定，病理状态下其数值水平可明显降低[13]。王瑜硕等[14]的研究发现，不稳定型心绞痛患者的TNF-α、IL-6 水平显著高于健康人群，TIMP-1 显著低于健康人群，而经治疗后，观察组的TNF-α、IL-6 水平明显低于对照组，TIMP-1 水平明显高于对照组。本研究结果也显示，治疗后，观察组患者的血浆TNF-α、IL-6水平明显低于对照组，TIMP-1 水平明显高于对照组，与王瑜硕等的研究结果相一致。

Fotis L 等[15]的研究表明，当炎症反应存在时，活化的内皮细胞可大量分泌细胞间黏附分子1（ICAM-1）等黏附分子，其数值升幅与炎症反应严重程度呈正相关。大幅升高的ICAM-1可加重斑块内炎症反应，目前认为其可使中性粒细胞更容易被内皮细胞“捕获”，并促使中性粒细胞转移进入动脉壁[16]。ICAM-1 表达受抑制时可有效阻止巨噬细胞在斑块处聚集，降低TNF-α 等促炎性因子水平，进而延缓冠心病进程。李鑫辉等[17]在研究中发现，冠心病不稳定型心绞痛患者ICAM-1 表达增强，表现为ICAM-1数值升高，而治疗后随着炎症反应改善，患者的ICAM-1水平可明显降低，与本研究结果相一致。

炎性因子依据作用分类可分为保护及损伤两类，转化生长因子β1（TGF-β1）属于细胞生长增殖调节蛋白家族成员，是一种具有抗炎效应的保护性细胞因子[18]。TGF-β1 活化后可调节细胞生长分化，促进组织修复，抑制血管平滑肌细胞向内膜下迁移，抑制低密度脂蛋白受体表达，阻碍巨噬细胞源性泡沫细胞形成，从而起到抗冠状动脉硬化作用[19]。金炜等[20]发现冠心病患者TGF-β1 水平降低，认为这可能是其在对抗冠状动脉粥样斑块过程中消耗所致，随着患者病情改善，其数值可明显改善。刘志勇等[21]发现冠心病患者TGF-β1 水平降低，且不稳定型心绞痛及心肌梗死患者TGF-β1 水平明显低于稳定型心绞痛患者。本研究结果显示，治疗后，2 组患者的TGF-β1 水平均较治疗前明显升高，且观察组的升高作用明显优于对照组，表明血府逐瘀汤可有效抑制机体炎症反应，从而发挥抗冠状动脉硬化作用，防止患者病情的进一步恶化。

冠心病不稳定型心绞痛归属于中医“胸痹”“心痛”的范畴。《金匮要略》指出“阳微阴弦”是其主要病机。中医认为，心主血脉，血脉通畅是心主血脉功能正常的基础，老年人多存在较多基础病，易痰浊困阻脉络，且久病多瘀，痰、瘀、浊痹阻血脉，则胸阳不展而见胸闷、胸痛；心脉痹阻，心不主血脉，血脉不通，进一步加重瘀血，而“血为气之母”，血流不畅则气行亦受阻，最终形成气滞血瘀证。血府逐瘀汤是中医治疗胸中血瘀证的代表方，方中桃仁、红花具有活血化瘀功效，其中红花性温，化瘀之力更强，而桃仁还具有润肠通便功效，两者合用则化瘀之力倍增，共为君药。牛膝补益肝肾，活血化瘀，且具有引血下行功效；川芎为气中血药，具有祛风止痛、活血化瘀功效；赤芍性寒，具有凉血、散瘀、消肿功效，与川芎合用，气血同调，上述药物合用，共为臣药。瓜蒌宽胸化痰，丹参、生地黄凉血散瘀；当归养血活血，化瘀消肿；柴胡疏肝解郁、升阳，可促进肝疏泄功能恢复，枳壳疏肝行气，桔梗宣肺解表，化痰止咳，与枳壳合用，一升一降，三药合用，促进胸中气机条畅，共为佐药。甘草调和药性，为使药。诸药合用，共奏疏肝理气、活血化瘀之功效。

本研究结果显示：治疗4周后，观察组临床心绞痛疗效、心电图疗效的总有效率分别为93.48%（43/46）、91.30%（42/46），对照组分别为76.08%（35/46）、69.56%（32/46），组间比较，观察组的临床心绞痛疗效和心电图疗效均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01）。表明在西医常规治疗基础上联合血府逐瘀汤加减治疗冠心病不稳定型心绞痛气滞血瘀型患者疗效显著，可有效减轻炎症反应，改善心绞痛症状。其作用机制[22-24]主要为：（1）血府逐瘀汤可降低促炎症因子水平，抑制机体炎症反应，防止患者病情的进一步恶化；（2）血府逐瘀汤中的丹参、红花等药物可改善微循环，提高心肌供血，改善心肌血供。

综上所述，笔者认为，对于冠心病不稳定型心绞痛气滞血瘀型患者而言，联合血府逐瘀汤加减治疗可有效减轻炎症反应，改善心绞痛症状，进而有助于预防心肌纤维化，提高临床疗效。本研究可为冠心病不稳定型心绞痛的中医药临床应用选择提供依据。