基于AHP-TOPSIS法评价三七不同灭菌方法对质量的影响

文 敏，郑 沛，刘秋叶，文 玲，杨 俊，王 潇，左亚杰, *

基于AHP-TOPSIS法评价三七不同灭菌方法对质量的影响

文 敏1，郑 沛2，刘秋叶1，文 玲1，杨 俊1，王 潇2，左亚杰1, 2*

1. 湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410000 2. 湖南中医药大学，湖南 长沙 410000

采用AHP-TOPSIS综合评价法筛选三七et生药粉最佳灭菌工艺。以三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rd总量和抗氧化活性、综合外观性状以及灭菌率的综合评分为指标，在单因素实验的基础上，分别对比干热灭菌、湿热灭菌、紫外灭菌、新型辐照灭菌法（电子加速器产生的能量低于10 MeV的电子束）4种灭菌方法对三七生药粉灭菌前后灭菌效果和质量的影响。根据AHP-TOPSIS综合评价结果排序可知，4类灭菌方式对三七生药粉质量影响的优劣顺序为新型辐照灭菌＞干热灭菌＞湿热灭菌＞紫外灭菌。其中新型辐照灭菌在剂量6 kGy及以上能完全杀灭三七生药粉中的微生物同时较好地保留了三七生药粉中的有效成分，综合考虑灭菌操作便利性、经济效益性和安全性，确定三七生药粉的最佳灭菌方法为新型辐照灭菌，剂量为6 kGy。新型辐照灭菌法与其他灭菌方法相比，在保证灭菌效果的同时能更大程度地保留三七生药粉中的有效成分，能低温度、短时间、相对安全地得到符合规定的三七生药粉，且优选得到的灭菌工艺稳定可行、重复性好，可为其后续工艺开发和工业化生产提供参考。

三七；AHP-TOPSIS；新型辐照灭菌法；三七皂苷R1；人参皂苷Rg1；人参皂苷Re；人参皂苷Rb1；人参皂苷Rd；抗氧化活性；灭菌率；干热灭菌；湿热灭菌；紫外灭菌

三七为五加科人参属植物三七(Burk.) F. H. Chen的干燥根和根茎，具有散瘀止痛、消肿定痛等作用[1]。临床应用广泛，常以生药粉形式入药，如三七片、三七伤药胶囊等。由于入药前的中药生药粉需满足微生物限度要求，而大部分中药生药粉的微生物含量远超国家标准。为此，生药粉入药前需要进行灭菌处理，灭菌方法的工艺参数是影响中药生药粉品质及制剂疗效的关键问题。既达到灭菌效果，又保证三七质量是灭菌工艺参数研究的关键所在。层次分析法（analytic hierarchy process，AHP）是一种解决多目标复杂问题的定性和定量相结合进行计算决策权重的研究方法。逼近理想解排序法[2-3]（technique for order of preference by similarity to ideal solution，TOPSIS）是一种简便高效的多指标综合评价方法，该方法客观性强，精度高，已经被广泛运用于卫生、工程、经济等领域。AHP与TOPSIS相结合[4-5]，这种方式可以较大程度地规避人为的主观随意性，比仅凭经验或单一赋权法更全面、科学，结果更合理、可靠。

本研究以三七生药粉为研究对象，以三七皂苷R1（R1）、人参皂苷Rg1（Rg1）、人参皂苷Re（Re）、人参皂苷Rb1（Rb1）、人参皂苷Rd（Rd）总量和抗氧化活性、综合外观性状以及灭菌率的综合评分为评价指标，通过AHP-TOPSIS综合评价法研究不同灭菌方法对三七的质量影响，并建立中药生药粉灭菌评价体系。旨在研究如何在不影响三七生药粉质量的前提下满足微生物限度要求，同时考虑灭菌方法的试剂和辐射残留问题，达到灭菌彻底，不破坏和降低药效，不产生有害残留且方便、快捷、低成本的安全、有效的目的。为以三七生药粉入药的中药制剂提供有效、安全可靠的灭菌方法及工艺参数，为后续开发及制剂研究提供参考。

1 仪器与材料

1.1 仪器

Agilent 1260 infinity II型高效液相色谱仪，美国Agilent公司；SK5200H型数控超声波清洗器，上海科导超声仪器有限公司；AUW220D型十万分之一电子天平、AUX220型电子分析天平，日本岛津公司；UV-9000S型紫外可见分光光度计，上海元析仪器有限公司；BJPX-M150型霉菌培养箱，山东博科科学仪器有限公司；DH5000B II型电热恒温培养箱，天津市泰斯特仪器有限公司；LDZX型立式压力蒸汽灭菌器，上海申安医疗器械厂；BHC-1300 II A2型生物安全柜，苏州市金净净化设备科技有限公司。

1.2 材料

对照品R1（批号110745-201921，质量分数为90.4%）、Rg1（批号110703-202235，质量分数为98.5%）、Re（批号110754-202129，质量分数为96.0%）、Rb1（批号110704-202230，质量分数为95.1%）、Rd（批号111818-202104，质量分数为97.3%）均购自中国食品药品研究检定院。甲醇、乙腈均为色谱纯，购自默克公司；1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH），批号D195243，购自Aladdin公司，分析纯。三七购自湖南弘华饮片有限公司，经湖南中医药大学第一附属医院制剂中心张裕民教授鉴，符合《中国药典》2020年版规定品种。药材按照《中国药典》2020年版[5]规定检测均符合规定。实验所用的三七药材为五加科人参属植物三七(Burk.) F. H. Chen的干燥根和根茎，产地云南文山。

2 方法与结果

2.1 三七灭菌样品准备[1,6]

取三七饮片粉碎过六号筛制得三七生药粉，备用。将三七生药粉100 g，装入不锈钢托盘，分别制备以下样品：未灭菌组（S0）、干热灭菌组（S1～S8，干燥温度-干燥时间：110 ℃-2.0 h、110 ℃-2.5 h、110 ℃-3.0 h、110 ℃-4.0 h、130 ℃-2.0 h、130 ℃- 2.5 h、130 ℃-3.0 h、130 ℃-4.0 h）8组，紫外灭菌组（S9～S12，灭菌时间：30、60、90、120 min）4组、湿热灭菌组（S13～S21，干燥温度-干燥时间-装盘厚度：105 ℃-40 min-15 mm、115 ℃-40 min-5 mm、105 ℃-15 min-5 cm、115 ℃15 min-10 mm、121 ℃-15 min-15 cm、105 ℃-30 min-10 mm、115℃-30 min-15 mm、121 ℃-30 min-5 mm、121 ℃-40 min-10 mm）9组、辐照灭菌组（S22～S27，辐照剂量：2、4、6、9、12、15 kGy）6组，共28组样品，为保证试验可靠性，所有试验进行3次重复，并取其平均值为试验值。制备方法见表1。

表1 三七样品灭菌处理方法

2.2 指标性化学成分含量测定及方法学考察[1,7-8]

2.2.1 对照品溶液的制备 分别取R1、Rg1、Re、Rb1、Rd对照品适量，精密称定，加入甲醇超声溶解，即得到混合对照品储备溶液，最终质量浓度分别为R1309.2 μg/mL、Rg1623.6 μg/mL、Re 486.4 μg/mL、Rb11 007.0 μg/mL、Rd 234.8 μg/mL。

2.2.2 供试品溶液的制备 取三七未灭菌及各灭菌组样品粉末约1.0 g，精密称取，精密加入甲醇25 mL，称定质量，超声45 min，放冷，再称定质量，并用甲醇补足减失的质量，摇匀，0.45 μm微孔滤膜滤过，取续滤液，作为供试品溶液。

2.2.3 色谱条件 色谱柱为Zorbax Eclipse C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相为乙腈-水，梯度洗脱：0～45 min，20%乙腈；45～50 min，20%～34%乙腈；50～60 min，34%乙腈；60～68 min，34%～39%乙腈；68～80 min，39%～33%乙腈；体积流量为1.2 mL/min；检测波长为213 nm；柱温为25 ℃；进样量为20 μL。对照品及样品的HPLC图见图1。

2.2.4 线性关系考察 分别精密吸取混合对照品储备液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0 mL，加甲醇定容至10 mL，配制成一系列不同质量浓度的对照品溶液，按照“2.2.3”项下色谱条件进样测定，得到各指标成分的回归方程、相关系数及线性范围。线性关系考察结果显示，5种成分的回归方程、相关系数及进样量线性范围分别为R1＝11 732＋7.424，2＝0.999 3，30.92～309.2 μg/mL；Rg1＝13 002－59.088，2＝0.999 4，62.36～623.6 μg/mL；Re＝13 157－89.715，2＝0.999 6，48.64～486.4 μg/mL；Rb1＝11 528＋120.87，2＝0.999 4，100.7～1007 μg/mL；Rd＝9 695.7＋21.849，2＝0.999 4，23.48～234.8 μg/mL。

图1 混合对照品(A)及三七样品(B)的HPLC图

2.2.5 精密度试验 精密吸取混合对照品溶液，按“2.2.3”项下色谱条件连续进样6次，测得R1、Rg1、Re、Rb1、Rd峰面积的RSD分别为2.11%、0.97%、2.73%、1.18%、1.98%，表明仪器精密度良好。

2.2.6 稳定性试验 精密吸取混合对照品溶液，在0、2、4、6、8、12、24 h分别进样20 μL，按“2.2.3”项下色谱条件连续进样分析，测得R1、Rg1、Re、Rb1、Rd峰面积的RSD分别为2.21%、0.88%、2.89%、1.27%、2.21%，表明对照品溶液在24 h内稳定。

2.2.7 重复性试验 取三七未灭菌生药粉6份，按“2.2.2”项下方法制备供试品溶液，按“2.2.3”项下色谱条件进行测定，重复性考察显示，R1、Rg1、Re、Rb1、Rd质量分数的RSD分别为2.52%、1.06%、2.38%、1.80%、1.03%，表明该方法重复性较好。

2.2.8 加样回收率试验 取6份三七未灭菌生药粉约1.0 g，精密称定，置具塞锥形瓶中，分别精密加入各对照品，按“2.2.2”项下方法制备供试品溶液，按“2.2.3”项下色谱条件进行测定，计算得到R1、Rg1、Re、Rb1、Rd的平均加样回收率分别为100.63%、101.25%、99.82%、101.56%、100.11%，RSD分别为2.61%、1.13%、2.59%、1.54%、2.30%，表明该测定方法较准确。

2.2.9 样品测定 分别取不同灭菌方法的三七样品溶液，按上述测定，计算R1、Rg1、Re、Rb1、Rd的含量，结果见表2。

2.3 三七抗氧化活性测定[9-12]

采用抗氧化实验（DPPH法）测定28组样品中三七抗氧化活性。精密称取上述28组粉末0.6 g，置入50 mL 70%甲醇中，静置过夜，超声40 min，0.45 μm滤膜滤过，得续滤液，得到生药质量浓度为12 mg/mL的样品溶液；精密称取1 mg DPPH置入10 mL甲醇中，超声3 min中使之充分溶解，得到0.1 mg/mL DPPH溶液。等量加入样品和DPPH溶液1 mL，数次颠倒使之充分混匀，避光反应20 min，517 nm波长下检测吸光度（1）；将等量的甲醇和样品溶液混合，测定吸光度（2）；空白组采用甲醇替代样品溶液，吸光度记为0，根据公式计算DPPH自由基清除率。结果见表2。

清除率＝1－(1－2)/0

2.4 灭菌率的测定[1,6]

按照《中国药典》2020年版四部非无菌产品微生物限度检查中的微生物计数法（通则1106）和非无菌药品微生物限度标准（通则1107）实验，根据公式计算灭菌率。结果见表2。

灭菌率＝[初始菌总数(细菌＋霉菌)－灭菌后菌落数(细菌＋霉菌)]/初始菌总数(细菌＋霉菌)

2.5 三七灭菌粉末综合外观性状测定[13-14]

未灭菌药材粉末性状为1分，根据颜色变化、结块、休止角、吸湿性等进行相应打分。其中颜色变化、结块、休止角、吸湿性总分各为0.25分。评分标准见表3，结果见表2。

2.6 AHP-TOPSIS、熵权-TOPSIS与AHP-熵权TOPSIS混合加权法综合评价模型的建立及比较

2.6.1 AHP-TOPSIS法[15]AHP法是一种主观赋值评价方法。根据三七质量评价体系指标的重要程度，将综合外观性状，R1、Rg1、Re、Rb1、Rd皂苷总量，抗氧化活性（DPPH清除率）以及灭菌率作为权重指标予以量化，共划分为4个层次，确定各指标优先顺序为灭菌率＞三七皂苷总量＞抗氧化活性＞综合外观性状，构建成对比较的优先判断矩阵，结果见表4。

采用几何平均法计算得到综合外观性状、皂苷总量、抗氧化活性（DPPH清除率）以及灭菌率的权重系数分别为0.091 9、0.251 3、0.203 3、0.453 5，一致性比例（CR）＝0.004＜0.10，表明该判断矩阵的权重系数有效。

表2 不同灭菌方法对三七样品中R1、Rg1、Re、Rb1、Rd质量分数及其抗氧化活性、灭菌率、综合外观性状评分的影响

表3 三七生药粉综合外观性状评分标准

表4 4个评价指标成对比较的优先判断矩阵

2.6.2 熵权TOPSIS法[16-17]熵权TOPSIS法是一种融合了熵值法与TOPSIS法的综合评价方法。采用SPSSAU软件，首先对数据进行“标准化”处理，再通过“熵权TOPSIS”分析得到综合外观性状、皂苷总量、抗氧化活性以及灭菌率的权重系数分别为0.189 0、0.234 4、0.444 9、0.131 7。

2.6.3 AHP-熵权TOPSIS混合加权法[15]将AHP法和熵权TOPSIS法得到的权重系数进行混合加权，能够降低单一方法存在的偏颇，使结果更加客观、全面。

复合＝AHP×熵权TOPSIS/∑AHP×熵权TOPSIS

AHP为AHP法计算的权重系数，熵权TOPSIS为熵权TOPSIS法计算的权重系数

依据公式计算得到的外观性状、皂苷总量、抗氧化活性以及灭菌率的权重系数分别为0.076 7、0.260 1、0.399 4、0.263 8。根据以上3种综合评价所得的权重系数可知，AHP法计算的权重系数中灭菌率系数最大，为45%，其次是皂苷总量和抗氧化活性，且两者总和为45%。熵权TOPSIS法中抗氧化活性权重系数最大，其次是皂苷总量，两者总和为67%，灭菌率为13%。AHP-熵权TOPSIS混合加权法中抗氧化活性权重系数最大，其次是皂苷总量，两者总和为66%，灭菌率为26%。然而在药品生产中，安全性为第一要务，其次是有效性。故AHP法所得的权重系数更能体现灭菌效力的重要性，同时兼顾药效物质基础。

2.7 AHP-TOPSIS模型计算结果

采用Microsoft excel 2013软件对数据处理，SPSS AU平台分析计算样本中各评价指标与正理想解和负理想解的距离（D+与D−）及指标对最优解的相对贴近度（C），排序结果见表5。根据C的大小对三七灭菌方法进行排序，相对贴近度越大，越贴近理想解，被评价事物越优；反之，则越差。

从表2、5中可知，4类灭菌方法中对三七中皂苷总量影响的顺序为新型辐照灭菌＜紫外灭菌＜干热灭菌＜湿热灭菌，其中Re质量分数波动最大，但新型辐照灭菌对Re影响极小，其余3类灭菌方法对Re影响较大，尤其是湿热121 ℃条件下。除湿热灭菌外，其余3类灭菌方式相比未灭菌的样品皂苷总量有所提高，可能是因高温、辐照下样品水分丧失所致。4类灭菌方法中，对灭菌率影响顺序为新型辐照灭菌＞干热灭菌、湿热灭菌＞紫外灭菌。4类灭菌方法对抗氧化活性影响较小。

表5 不同灭菌方法下三七AHP-TOPSIS评价法排序结果

4类灭菌方法处理的三七生药粉的物理性质有一定差异，其中辐照灭菌、紫外灭菌在保持粉体学性质有优势，尤其是辐照灭菌的样品在物理性质上差异不大；紫外灭菌样品色差小，流动性增强，吸湿性略微增加，表观形状基本一致；干热灭菌样品颜色加深，流动性变差，吸湿性最强；湿热灭菌样品颜色完全变化并结成整块，不保有粉体特性。

就综合外观性状而言，4种灭菌方法的优劣顺序为辐照灭菌＞紫外灭菌＞干热灭菌＞湿热灭菌。其中新型辐照灭菌在剂量6 kGy及以上能完全杀灭三七生药粉中的微生物同时较好地保留了三七生药粉中的有效成分，综合考虑灭菌操作便利性、经济效益性和安全性，确定三七生药粉的最佳灭菌方法为新型辐照灭菌，剂量为6 kGy。

2.8 验证试验

根据AHP-TOPSIS模型筛选出的最优灭菌工艺参数，即100 g三七生药粉采用新型辐照灭菌，剂量为6 kGy，按此灭菌条件重复3次，实验结果见表6。结果表明，制得的三七生药粉质量稳定且微生物限度符合要求。

3 讨论

中药生药粉微生物及质量综合评价是中药研究的热点及难点之一，尤其是如何保留药效成分的同时达到灭菌彻底。基于单一指标性成分的评价模式显然难以全面反映中药生药粉灭菌质量；基于指纹图谱的评价模式稳定性、重现性较差，实用性目前仍不乐观；基于“理化特性生物活性”评价模式是目前中药质量评价发展的主要方向。本研究采用“理化特性生物活性”评价体系的模式，利用AHP与TOPSIS数学模型结合应用于中药生药粉灭菌工艺评价。该方法理论明确，计算简便，可操作性强，评价结果较为可靠，推广应用于其他中药生药粉灭菌工艺的综合质量评价是可行的。

表6 验证试验结果(n = 3)

本研究发现新型辐照灭菌对三七成分影响小，可推广至临床应用。建立的灭菌效果评价指标体系应用到生产实际，为以药材生粉入药的中药制剂提供有效的、安全可靠的评价体系，推进医疗机构制剂的发展。灭菌工艺优化及“理化特性生物活性”评价体系的建立为中药生药粉的灭菌工艺优化及评价提供参考，对于指导中药生药粉灭菌研究、提高工业生产效率及质量控制具有重要的意义。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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Effect of different sterilization methods on quality ofetevaluated by AHP-TOPSIS

WEN Min1, ZHENG Pei2, LIU Qiu-ye1, WEN Ling1, YANG Jun1, WANG Xiao2, ZUO Ya-jie1, 2

1. The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410000, China 2. Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410000, China

To screen the optimal sterilization process of Sanqi (et, NRR) raw powder using AHP-TOPSIS comprehensive evaluation method.The chemical components such as notoginsenoside R1, ginsenoside Rg1, ginsenoside Re, ginsenoside Rb1, ginsenoside Rd total content, antioxidant capacity of NRR, comprehensive appearance traits and sterilization rate were selected as evaluation indexes, on the basis of single factor test, four sterilization methods, namely dry heat sterilization, wet heat sterilization, ultraviolet sterilization and new irradiation sterilization (electron beam with energy less than 10 MeV produced by electron accelerator), were respectively compared on the sterilization effect and quality of NRR raw powder before and after sterilization.According to the AHP-TOPSIS comprehensive evaluation results, the effect of four sterilization methods on the quality of NRR raw powder was in the order of new irradiation sterilization > dry heat sterilization > moist heat sterilization > ultraviolet sterilization. The new irradiation sterilization at doses of 6 kGy and above can completely kill the microorganisms while better retaining the active ingredients in the raw NRR raw powder, and considering the convenience of sterilization operation, economic efficiency and safety, the best sterilization method for NRR raw powder is the new irradiation sterilization at a dose of 6 kGy.Compared with other sterilization methods, the new irradiation sterilization method can obtain the prescribed raw NRR powder in low temperature, short time and relatively safely, and the optimized sterilization process is stable, feasible and reproducible, which can provide a reference for the subsequent process development and industrial production.

et; AHP-TOPSIS; new irradiation sterilization; notoginsenoside R1; ginsenoside Rg1; ginsenoside Re; ginsenoside Rb1; ginsenoside Rd; antioxidant capacity; sterilization rate; dry heat sterilization; wet heat sterilization; ultraviolet sterilization

R283.6

A

0253 - 2670(2023)15 - 4849 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.15.010

2023-02-28

国家中医药管理局中药炮制技术传承基地建设项目；湖南省自然科学基金资助项目（2020JJ9007）；湖南省自然科学基金资助项目（2021JJ80066）；湖南省中药炮制技术传承基地（zjzx-001）；湖南中医药大学校级基金（2019XJJJ053）

文 敏（1992—），女，主管中药师，硕士，研究方向为中药制剂研发及中药炮制。Tel: 15243646410 E-mail: 542672830@qq.com

通信作者：左亚杰（1965—），男，硕士，博士生导师，教授，从事中药制剂研发及中药炮制研究。Tel: 13974810865 E-mail: yajiezuo@163.com

[责任编辑 郑礼胜]