虫类药在病理性瘢痕防治中的机制和临床应用进展

郭媛媛 赵文斌 郭晴 谢兵 赵悦

摘要：病理性瘢痕包括瘢痕疙瘩和增生性瘢痕，瘢痕的形成会对患者的容貌外观、生理功能和心理状态产生不良影响。目前治疗瘢痕的方法疗效有限且容易复发，运用中医中药治疗瘢痕具有疗效好、副作用小的优点，可有效抑制瘢痕形成。现将目前常用于瘢痕治疗的虫类药单体及复方做一归纳整理，为瘢痕的治疗与研究提供新的线索和思路。

关键词：中药；虫类药；瘢痕；治疗；外治

中图分类号：R285

文献标志码：A

文章编号：1007-2349（2023）07-0001-03

临床上，瘢痕是一类易诊而难治的皮膚疾病，中医认为其病机与创伤后机体气血失和，经络阻塞不通有关，最终会引起脏腑功能失调，因此在治疗上多以行气活血、化瘀通络为主，常选用消肿散结、化瘀通络之品［1］。研究显示，某些中药不仅可以改善皮肤创面的抑菌能力，改善创面局部的血液循环功能和免疫功能，还可以通过调控细胞因子起到促进创面愈合的作用，促进创伤修复［2］。而在众多治疗瘢痕的中药中，虫类药发挥了重要作用，并在临床运用中取得了良好的疗效。近年来，关于虫类药在创伤愈合及瘢痕修复的研究日益增多，为瘢痕治疗提供了新的思路和方法。

1 单药

1.1 五倍子 研究认为，成纤维细胞在创伤修复过程中起到重要作用，早在二十年以前，便有研究者针对五倍子对人皮肤瘢痕组织成纤维细胞的影响进行了研究，发现五倍子可明显抑制成纤维细胞的体外增值率，且其抑制作用与时间和剂量相关［3］。有学者以成纤维细胞为切入点深入研究，发现五倍子能够抑制瘢痕增生，与其通过抑制瘢痕组织成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ型前胶原mRNA的表达和细胞增殖，加速细胞凋亡有关［4］。进一步研究表明，五倍子会对成纤维细胞的形态及超微结构产生影响，在浓度为10μg/mL，作用后72h时能达到最强抑制胶原蛋白的合成的效果，抑制率达89%［5］。关于五倍子在瘢痕修复中所展现的疗效，可能是多个机制共同作用的结果，其他有效作用机制还需要更多的、更完善的数据予以支持。

1.2 穿山甲 穿山甲具有活血消癥、排脓消肿、通络止痉的功效，现代药理学研究证实，穿山甲具有抗炎、延长凝血时间、壮阳、抑制乳腺增生、恢复输卵管蠕动功能、抗心肌缺氧、升高白细胞等功效，可用于治疗急慢性胆囊炎、小儿厌食、卵巢肿瘤、急性乳腺炎、泌尿系结石、前列腺增生、手术后出血等内外妇儿多种疾病［6-7］。在一项运用中医药治疗病理性瘢痕的用药规律的研究中，列出了14种最常用于治疗病理性瘢痕的中药，虫类药穿山甲位列其中［8］。目前研究者大均多从抗炎角度开展穿山甲的药理学研究，暂未有穿山甲治疗瘢痕相关作用机制的研究报道，但临床上确有不少医家在瘢痕治疗中加入穿山甲，其用意以及穿山甲在瘢痕治疗中的机制、有效性、安全性等有待进一步考究。

1.3 水蛭 水蛭具有破瘀消积、逐瘀痛经、利湿消肿止痛的功效，现代药理学研究发现，水蛭能通过抑制成纤维细胞的增殖从而抑制瘢痕增生，研究证实水蛭素能够有效抑制瘢痕组织中成纤维细胞的生长，促进成纤维细胞凋亡进而抑制瘢痕增生［9］，但具体通过何种信号通路使得成纤维细胞的增值被抑制，存在着以下几种不同的观点。张奇等［10］认为，其作用机制与成纤维细胞、Bax、Bcl-2的基因表达有关，通过研究证明Bcl-2蛋白的表达与随着水蛭素浓度的呈反比，而Bax蛋白的表达与水蛭素浓度呈正比，进一步说明了水蛭素抑制增生性瘢痕成纤维细胞增值的有效性。李璇等［11］认为水蛭素可能通过抑制成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ型前胶原mRNA的表达来减少胶原的产生，从而抑制增生性瘢痕。有学者发现水蛭素能使正常皮肤和增生性瘢痕成纤维细胞的周期分布发生改变，抑制成纤维细胞的增生从而抑制瘢痕增生［12］。郭睿等［13］认为水蛭素抑制瘢痕与瘢痕成纤维细胞碱性成纤维细胞因子及转化生长因子β1的分泌相关。李开通等［15］认为其与增生性瘢痕成纤维细胞基质金属蛋白酶的表达水平相关［14］，其中增生性瘢痕组织基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白酶-19作用显著。综上所述，水蛭素能够有效抑制增生性瘢痕的形成，但现有研究报道暂无其使用后不良反应情况，有待后人进行更深入的探索。

1.4 地龙 地龙具有息风止痉、通络定惊等功效。多个研究证明，鲜地龙液外敷对增生性瘢痕有抑制作用［16-17］，其作用机制尚待研究。有学者认为地龙能抑制瘢痕组织中胶原蛋白的合成，促进胶原蛋白的降解，从而抑制瘢痕增生［18］。研究证实鲜地龙外敷可以改善创面炎症反应，促进创面修复，减少创面瘢痕的形成；还可以减少瘢痕组织中成纤维细胞的数量和胶原含量，减轻瘢痕纤维化程度，从而软化瘢痕［19］。

1.5 全蝎 全蝎具有息风止痉、攻毒散结、通络止痛的功效。王景等［20］研究证实全蝎软膏对增生性瘢痕的疗效显著，其作用机制与瘢痕组织内胶原蛋白的沉积被减少，Smad 7蛋白的表达调控转化生长因子-β细胞通路（TGF-β）被上调有关。全蝎软膏联合其他治疗方式仍可取得显著疗效，例如，全蝎软膏与积雪苷软膏或与激光治疗联用均可减少胶原蛋白的沉积，调控TGF-β细胞通路从而抑制增生性瘢痕的形成［21-22］。

1.6  咪多领（云南琵琶甲） 云南琵琶甲是云南民间使用的一类昆虫，傣药名为“咪多领”，可用来治疗肿瘤、胃炎等多种疾病，现代药理学研究多围绕解毒、抗菌、消炎、抑制肿瘤细胞增殖等作用展开［23］。有研究运用咪多领制剂治疗瘢痕患者50例，有效率达82%，随访1年，复发率为17.07%［24］，研究认为使用云南琵琶甲制剂防治瘢痕安全、有效［25］，推测云南琵琶甲抑制瘢痕增生可能与TGF-β1mRNA的表达机制有关［26］。后续研究证实，傣药咪多领可抑制Hedgehog信号通路相关蛋白的表达，从而起到治疗增生性瘢痕的效果［27］。云南琵琶治疗增生性瘢痕的确切机制尚待进一步研究，对于其疗效和安全性，还需大量临床随机对照研究予以证实。

2 复方

2.1 黑布膏药

2.1.1 方药及用法 五倍子、金头蜈蚣、老黑醋、蜂蜜、梅花冰片。涂抹此药适当厚度至瘢痕处，盖上纱布，2～3 d换药1次，每次换药前需清洁皮肤［28］。

2.1.2 运用及疗效 该方为赵炳南先生的传统制剂，其中五倍子和蜈蚣均为虫类药，五倍子为君药，具有止血、收湿敛疮生肌的功效［28］。多个实验研究显示黑布膏药在抑制增生性瘢痕方面具有良好的疗效，李志军［29］、王双勋等［30］在临床观察中证明黑布膏药治疗增生性瘢痕疗效确切，且与SRT-100X 射线放射治疗系统［31］、1565nm非剥脱点阵激光（NAFL）治疗［32］联用可取得比单一治疗更显著的疗效。有研究者认为黑布膏药抑制瘢痕增生是通过抑制BcI-2 mRAN表达，促进Bax mRAN表达和细胞凋亡来实现的［33］。赵丽等［34-35］认为其与成纤维细胞增殖被抑制，诱导瘢痕细胞凋亡有关。后续研究证实黑布膏药能够增加胶原酶含量以降低瘢痕组织胶原含量，从而抑制瘢痕组织增生［36］。有学者提出，由于该外用药中所含的蜈蚣、五倍子同属于虫类药物，容易引起皮肤刺激和过敏反应，因此，在使用前，应该谨慎询问患者的过敏史，对于敏感性皮肤患者应当谨慎使用，且使用时应从局部开始，少量多次涂抹至皮损上，观察有无过敏反应，同时避开面部等皮肤薄弱处［37］。

2.2 瘢痕膏

2.2.1 方药及用法 五倍子粉、米醋、蜂蜜、丹参粉、汉防己粉、五加皮粉、蜈蚣、冰片。使用前清洗患处，取适量瘢痕膏均涂于患处，加压包扎，两天换药1次，连续使用30 d［38］。

2.2.2 运用及疗效 有研究运用上述方法观察治疗组60例，临床治愈率达 51.6％，总有效率高至98.3％，随访1年后复发率为25.8%［1］。该研究虽无量化标准评价疗效，靠肉眼及评价治疗是否有效，仍能说明瘢痕膏在瘢痕防治方面确有疗效。一项研究中，运用中药瘢痕膏联合中药熏蒸治疗瘢痕患者进行观察，结果显示观察组VSS评分及治疗总有效率均高于对照组，表明中药瘢痕膏联合中药熏蒸能够在防治瘢痕方面具有良好的疗效［38］。其中瘢痕膏与中药熏蒸所占疗效多少无从考究，但仍可说明，瘢痕膏治疗瘢痕有良好的疗效。

3 疤痕止痒软化膏

3.1 方药及用法 五倍子、冰片、牡丹皮、泽兰、威灵仙等。使用前在瘢痕表面进行清洁消毒，将药膏均匀涂抹至皮肤瘢痕表面，按摩15～30 min，使皮肤充分吸收药物，每天3次，连续使用1个月［39］。

3.2 运用及疗效 疤痕止痒软化膏具有软化瘢痕、缓解增生性瘢痕患者的瘙痒、疼痛症状等作用［39］，其作用机制尚不明确。张氏［40］在原方基础上对疤痕止痒软化膏作出改良，研究后认为疤痕止痒软化膏能够防治增生性瘢痕与瘢痕胶原蛋白合成和转化生长因子β1表达被抑制，基质金属蛋白酶1的活性提高等机制密切相关。对比目前治疗瘢痕的其他药物，疤痕止痒软化乳膏不仅能软化瘢痕，抑制瘢痕的生长，在缓解瘢痕局部瘙痒、疼痛症状方面也有显著效果，具有安全、方便的优点［41］。多个研究表明，疤痕止痒软膏防治增生性瘢痕上具有良好疗效，且不良反应较小。付昱［42］治疗增生性瘢痕患者50例，治疗6个月总有效率达76%，仅1例患者在用药后感局部轻微瘙痒，就该研究得出创面愈合后越早用药，治疗周期越短，疗效越满意的结论。疤痕止痒软膏与其他治疗手段联用，可取得比单用疤痕止痒软膏更加显著的疗效。在一项包含127例体表瘢痕患者的临床观察研究中，运用手术切除配合涂擦疤痕止痒膏的方法，治疗后明显减轻了患者伤口充血反应及刺痛、瘙痒症状［43］。廖秀成［44］运用超声导入疤痕止痒软化膏治疗烧伤后瘢痕患者，认为疤痕止痒软化膏止痒效果显著、起效快，还能提高药物的通透性和吸收性。钟伟湘等［45］选用超声波加疤痕止痒软化膏治疗烧伤瘢痕瘙痒患者78例，总有效率达到 90.8%，除使用时有轻微烧灼感外，未出现其他副反应。于天培等［46］运用同样的方法治疗烧伤瘢痕瘙痒患者40例，治疗6个月后，总有效率达97.50%，治疗瘙痒效果显著，明显减少了相关因子水平，改善了患者的预后。袁志明等［47］用疤痕止痒软化乳膏联合弹力套治疗烧伤后增生性瘢痕患者，治疗6个月后取得满意的疗效。另一项研究同样选用疤痕止痒软化乳膏与弹力套加压联合治疗，420例烧伤后增生性瘢痕患者治疗6个月后，痒、痛症状得到了缓解，睡眠质量也有所改善［48］。

4 其他用于治疗瘢痕的外用药

4.1 复方中药霜剂 药物组成有五倍子、黄连、大黄、薄荷、冰片、丹参。治疗时将霜剂涂于皮肤瘢痕处，每8 h涂药1次，30为1个疗程。研究显示，复方中药霜剂在瘢痕未形成前即早期使用效果较好［49］。

4.2 中药面膜、瘢痕霜 药物组成有田三七、丹参、白蔹、白附子、白僵蚕等，与蜂蜜混合制成糊状，涂抹于瘢痕处，1 h后清水冲洗，后外涂自制瘢痕霜。中药面膜与美容毫针与密集针刺联用对于面部早期小面积增生性瘢痕的患者具有良好的疗效［50］。

4.3 乌倍膏 药物组成有五倍子、蜈蚣、乌梅、苦参、生地、麝香。对瘢痕处皮肤进行清洁、消毒后盖上涂抹药膏的纱布或桑皮纸，每日1次，连续使用15日为1个疗程，具有良好的疗效［51］。

4.4 五倍瘢痕膏 药物组成有五倍子、白僵蚕、水蛭、蛰虫、白附子。取膏剂均匀涂抹至瘢痕表面，涂药后轻揉片刻，促进药物吸收，连续用药28 d。研究证明，五倍瘢痕膏治疗兔耳增生性瘢痕有良好的疗效，使用五倍瘢痕膏不仅能够使瘢痕组织颜色变浅，厚度变薄，瘢痕质地变柔和；还可以有效降低兔耳增生性瘢痕中的胶原含量，抑制 I 型和Ⅲ型胶原在皮肤组织中沉积，以抑制瘢痕形成，促进瘢痕的软化及修复［52］，目前尚无临床對照研究证实其有效性和安全性。

4.5 灭瘢膏 药物组成有五倍子、蜈蚣、腊月羊脂、丹参、紫草、刺五加。先用温水清洁患区局部，视瘢痕厚度和面积而定取适量灭瘢膏涂于皮肤瘢痕表面，研究观察79例增生性瘢痕患者疗效满意，随访半年未发现毒副反应［53］。

4.6 瘢痕平复膏 药物组成有白花蛇舌草、蒲公英、皂角刺、白芷、连翘、当归、生南星、威灵仙、红花、三棱、蜈蚣、乳香、没药、五倍子等。张氏使用自制破血软坚丸联用瘢痕平复膏治疗手术后瘢痕疙瘩患者，具有良好的疗效［54］。

4.7 瘢痕膏 主要成分为水蛭素、积雪甙、丹参酮Ⅱ、黄芩甙、苦参素等。牛占国等［55］将瘢痕膏外涂至兔耳增生性瘢痕模型上进行研究，治疗后疗效显著，并认为瘢痕膏具有一定的远期疗效。

5 小结

瘢痕形成的机理复杂，与成纤维细胞增值、胶原蛋白合成紊乱等机制相关，确切的病因及发病机制还需进一步研究探索，因此临床上预防和治疗瘢痕仍是一项难题。中医认为瘢痕的形成与湿热搏结、气血瘀积关系密切，《内经﹒素问》中“坚者削之，留者攻之，结者散之，客者除之”论述了治疗积聚类疾病的治疗原则，历代医家在治疗瘢痕时均遵循此治疗大法，酌情加用活血化瘀、散结消肿的药物，其中包含多种虫类药。上述涉及的多项研究在外用制剂中加入五倍子、蜈蚣等虫类药，以达到行气活血通络、消肿散结止痛的作用，并证实虫类药治疗瘢痕疗效确切，且大量数据显示外用虫类药与内服中药、针灸治疗、激光等方法联合使用可取得比单一治疗更加显著的疗效。中药在治疗瘢痕方面具有经济成本低、副作用小的优势［56］，但由于临床上用于治疗瘢痕的中药种类繁多且有多种剂型，目前对单味中药、复方、药物有效成分治疗瘢痕疗效的研究大部分为体外实验，针对其疗效、安全性、应用于临床的可行性仍需进一步研究。

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（收稿日期：2022-09-06）