浅析医疗器械设计开发质量控制（下）

王明月，张卫宝，王德贺，张立清，李玲玉

（北京迈迪顶峰医疗科技股份有限公司，北京 101300）

产品质量是设计和管理出来的，可见设计开发是产品质量形成最关键的过程。做好设计开发环节的质量管理，从源头有效减少产品缺陷并降低质量风险，是企业保证产品质量至关重要的环节。作为医疗器械产品，设计开发环节是产品注册审批及体系考核的关键点，也是企业质量管理的重点和难点。《医疗器械生产质量管理规范》（以下简称《规范》）对产品质量控制尤其是设计开发环节提出了明确的标准和要求。《医疗器械注册质量管理体系核查指南》又对设计开发全流程的真实性、规范性、可追溯性提出了更高标准。由此可见，监管机构对医疗器械设计开发环节尤为重视。本文围绕医疗器械设计开发的后几个阶段包括验证阶段、确认阶段、设计转换阶段以及设计变更展开分析，对这几个阶段的相关法规及标准要求进行梳理汇总，并结合团队十几年二三类无菌植入产品质量管理经验进行解读，旨在为医疗器械研发及质量控制等同仁提供更清晰的参考。

1 医疗器械设计开发流程

为了做好医疗器械设计开发质量管理，企业应依据ISO 13485《医疗器械 质量管理体系 用于法规的要求》以及《规范》的要求，建立设计开发控制程序。设计开发流程通常包括策划、输入、样品、设计验证、设计确认以及设计转换阶段。各阶段都应明确输入输出要求以及风险管理、设计转换、设计评审、设计更改等方面的要求，以确保产品的安全性及有效性。

2 设计开发各阶段工作及质量控制点

2.1 设计验证阶段

（1）设计验证方案及报告。适用时，一般包括物理性能、化学性能、生物学性能、体外模拟、动物实验、货架寿命、包装性能验证等。另外，有源医疗器械和与其连接的器械，需进行电气性能（电气安全、电磁兼容）验证；含有软件的医疗器械和独立医疗器械软件需进行软件性能验证。需注意，货架寿命验证前应将主要工艺确定，尤其是灭菌、包装等关键工序、特殊过程。因为如果这些工艺发生更改可能会直接影响产品的性能及寿命，那么货架寿命验证这一耗时长样本量大的工作有可能需要重新开展。同时应注意，验证样本量应满足统计学意义。

（2）过程确认计划。包括关键工序、特殊过程的识别过程及结果，常见的特殊过程包括焊接、清洗、包装封口、灭菌等。以及这些工序及过程的IQOQPQ时间安排、责任人、需求的资源等。

（3）过程确认方案及报告。过程确认的目的是通过一系列试验和文件记录，证实可以持续提供可被接受的工艺过程。过程确认方案是说明如何实施确认的文件，过程确认报告是输出确认过程及结果的文件。

根据灭菌方式的不同，灭菌过程确认需要分别参照GB 18279.1-2015/ISO 11135-1:2007《医疗保健产品灭菌 环氧乙烷 第1部分 医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求》、GB 18280.1-2015/ISO 11137-1:2006《医疗保健产品灭菌 辐射 第1部分 医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求》、GB 18278.1-2015/ISO 17665-1:2006《医疗保健产品灭菌湿热 第1部分 医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求》、YY 0970-2013/ISO 14160:1998《含动物源材料的一次性使用医疗器械的灭菌 液体灭菌剂灭菌的确认与常规控制》执行。无菌包装封口过程确认需参照《无菌包装封口过程确认检查要点指南（2013版）》执行。产品清洗过程确认需参照《医疗器械产品清洗过程确认检查要点指南（2016版）》执行。其他过程确认可参考GHTF-SG3-N99-10-2004《过程确认指南》。

（4）风险管理结果更新。包括风险管理报告、危害分析和DFMEA；如涉及软件产品，应单独输出软件风险管理报告。

（5）临床试验方案。应包括临床试验背景资料、试验目的、试验设计、安全性评价方法、有效性评价方法；对临床试验方案修正及不良事件和器械缺陷报告的规定；直接访问源数据文件、临床试验涉及的伦理问题说明以及知情同意书文本、数据处理与记录保存、财务和保险、试验结果发表约定。上述部分内容可以包括在方案的其他相关文件如研究者手册中。具体需满足《医疗器械临床试验质量管理规范》的要求。

（6）研究者手册。应包括申办者、研究者基本信息，参加试验的器械说明；器械预期用途和临床试验设计理由的概要和评价；器械符合质量管理体系要求的声明等。

（7）合格供应商名录。需在样品阶段完成首次合格供应商评定，并在设计验证阶段按照《医疗器械生产企业供应商审核指南》的要求建立供应商审核制度，通过审核评价来确定合格供应商名录，确保所采购物料满足其产品的质量要求。

2.2 设计确认阶段

（1）临床试验报告。临床试验报告应当与临床试验方案一致，主要包括：一般信息；摘要；简介；临床试验目的；临床试验方法；临床试验内容；试验器械和对照器械或者对照诊疗方法；所采用的统计分析方法以及评价方法；临床评价标准；临床试验组织结构；伦理情况说明；不良事件以及其处理情况；临床试验结果分析、讨论，尤其是适应症、禁忌症和注意事项；临床试验结论；存在问题以及改进建议；试验人员名单等。

（2）临床评价报告。在开展资料检索和文献评价的基础上搜集临床证据，如开展了临床试验，结合临床试验情况，确认产品的安全性和功能性满足用户/患者的要求。保持临床试用记录，形成临床评价报告。临床评价应包括产品的适用范围、使用方法、禁忌症、防范措施、警告等临床使用信息的确认、同品种器械的相同性和差异性对比和判定、支持性资料、同品种器械临床数据的收集、临床经验数据及补充临床试验。

（3）风险管理活动。及时更新危害分析、DFMEA，完成PFMEA，内容可包含产品概述、风险评价准则、产品或过程故障模式、故障原因、故障结果、探测方法、提出纠正预防措施、分析结果及结论等。完整的风险控制和全部剩余风险的可接受性评价。

2.3 设计转换阶段

（1）设计转换定义。设计转换是设计和开发输出到制造的转换，以确保器械的设计能够正确地转换成成品。

（2）设计转换条件确认。当产品定型，各项性能验证结果均合格后，开始确认设计转换条件。需确认的条件包括是否具备完整的工艺文件，工艺参数是否明确，关键工序、特殊过程的工艺参数是否经过确认，是否完成操作及检验人员培训及能力确认；生产及检验场地、设备是否就绪；原材料是否合格，合格供应商选择是否完成。

（3）试生产方案及报告。需要在试生产过程中对人机料法环等因素进行调整和优化，达到批量生产的最优状态。在设计确认阶段，需要对每次的设计转换活动进行汇总，并完成试生产活动，输出最终的试生产报告。试生产批次一般不少于2批，每批次产品数量与最大灭菌批容量一致。试生产各工序及终产品合格率应能满足既定要求。如工艺操作、原材料、设备、人员等方面问题较大，可在调整后增加试生产批次，试生产结束后全部设计转换工作最终完成。

（4）生产和生产后风险管理的策划。明确风险管理活动的范围、参加人员及职责、风险管理活动、验证活动及评审，收集和反馈相关生产和生产后信息的活动。需完成上市前风险管理结果和上市后风险管理策划的评审。

（5）生产制造信息描述。应当明确产品生产场地、生产工艺，注明关键工序及特殊过程，并说明其过程控制点。明确生产过程中各种加工助剂的使用情况及对杂质（如残留单体、小分子残留物等）的控制情况。具体可参考《医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》。

（6）各阶段评审。各阶段工作完成后，都及时组织相关人员进行评审。验证阶段评审内容包括各项验证确认工作的符合性和完整性、临床准备的充分性等。确认阶段评审内容包括临床工作的合规性和完整性，设计确认结果是否满足预期的产品安全性和有效性。设计转换评审内容包括可生产性、材料的可获得性、所需的生产检验设备、操作及检验人员的能力是否均满足量产需求；设计转换报告、记录是否留存完整。相应的风险管理活动是否完成。

应根据评审情况编写各阶段评审报告，包括讨论话题和关键决议、需要采取的纠正/补充措施活动计划（需跟踪完成进度），评审是否通过的结论等。

2.4 设计开发更改

（1）设计开发更改范围。设计开发更改包括产品更改、引用文件更新、设计转换的更改（如设备、原料供应商、工艺、环境等）、来自外部的更改要求（检验、动物实验、临床试验、技术审评更改意见）、强制性医疗器械标准变化引发的更改等。

（2）设计开发更改注意事项。若检验机构对送检样品提出了整改要求，应当落实、验证并确认整改措施的有效性，并保留相关更改记录。

当选用的材料、零件或者产品功能的改变可能影响医疗器械产品安全性、有效性时，应当评价因改动可能带来的风险，必要时采取措施将风险降低到可接受水平，同时应当符合相关法规的要求。

原材料是医疗器械产品实现其预期功能的重要载体，也是其安全性和有效性的重要保障。因此，当产品原材料发生变化时，应充分评估该变化对产品可能带来的影响，以将变化引起的风险降低至可接受范围，并根据法规要求评估是否需要进行注册审批。原材料变化的风险评价可参照《无源医疗器械产品原材料变化评价指南》执行。

如设计更改的内容和结果涉及改变医疗器械产品注册证（备案凭证）所载明的内容时，应当进行风险分析，并按照相关法规的规定，申请变更注册（备案），以满足法规的要求；同时需执行《北京市医疗器械生产企业信息采集和报告规定（试行）》。设计和开发更改也应开展人因设计分析。

（3）设计开发更改记录。记录应包括更改对产品组成部分和已交付产品的影响；更改前需进行的验证、确认及风险评价活动；需要采取的其他措施。已上市产品的更改，需要包括是否需要向药局备案或申请许可事项、登记事项变更等。设计开发更改需进行评审，批准后方可进行。

3 结语

无论是产品上市审批、注册体系考核还是上市后的监督审核、飞行检查，设计开发环节都是备受关注的重点环节之一。产品上市后，在临床应用过程中是否能做到安全有效，绝大部分取决于设计开发工作的完整度和严谨性。所以严格按照相关法规和标准的要求做好产品设计开发各阶段的工作和质量控制，是非常重要的。本文按照医疗器械设计开发的各阶段，汇总了相关法规、标准、指南、药局及检测机构各位老师的培训内容，结合团队10余个二三类器械产品的注册审评经验、几十次的体系迎审经验，梳理了各阶段需要完成的工作内容和要求以及相关要求的出处，旨在能为业内同仁提供一些帮助和参考。