肥厚型心肌病患者长期全因死亡风险预测列线图模型的建立

秦 臻,原瑞霞,高佳敏,张增磊,路永政,徐彦彦,郭嘉城,白 婧,张 力,刘刚琼,张金盈,唐俊楠

1)郑州大学第一附属医院心血管内科;河南省心脏损伤修复重点实验室;河南省心血管疾病临床医学研究中心 郑州 450052 2)郑州大学第一附属医院临床医学大数据中心 郑州 450052

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM) 是一种常见的遗传性心肌病,中国成年人HCM患病率为80/10万;HCM是导致年轻人猝死的主要原因[1]。研究[2]表明HCM预后的危险因素包括年龄、肾小球滤过率、房颤、猝死家族史等传统危险因素,然而HCM患者长期不良预后如死亡的原因仍然有待研究。2014年欧洲心脏病学会提出心源性猝死风险评估模型[3],但该模型具有较大争议,存在对高危患者识别能力不足、计算繁琐等问题[4]。本研究拟构建适宜中国人群、预测HCM长期全因死亡风险的列线图模型,以便及时识别HCM低危与高危患者,指导临床管理以及制定治疗策略,降低HCM患者不良事件的发生风险。

1 对象与方法

1.1 研究对象选择2014年6月至2022年6月在郑州大学第一附属医院接受治疗的HCM患者。诊断标准:依据心脏超声心动图或心脏磁共振成像检查结果,左心室壁和(或)室间隔厚度≥15 mm[5]。排除标准:合并瓣膜病、先天性心脏病、长期高血压伴左心室对称性肥厚、冠心病心肌梗死,以及其他可能引起左心室肥厚的疾病;随访信息不全。根据纳排标准共纳入346例HCM患者。本研究获得该院伦理委员会批准,伦理批号为2020-KY-142。

1.2 随访终点事件为全因死亡。随访方式主要包括提取病例系统记录、门诊随访以及电话随访,直至发生终点事件或研究结束。本研究随访截止时间为2022年7月。每半年随访一次。

1.3 资料收集回顾性收集患者的基础资料包括年龄、性别、高血压史、糖尿病史等,实验室资料包括白细胞计数、血红蛋白、肾小球滤过率、N末端B型脑钠肽原(N-terminal fragment pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)等指标。同时收集心电监护、24 h动态心电图等心脏电生理数据以及心脏彩超、心脏磁共振成像等影像学数据。

1.4 统计学处理采用SPSS 26.0以及R 4.1.1处理数据。采用Cox回归筛选HCM全因死亡的影响因素,采用R 4.1.1基于筛选出的影响因素构建预测HCM长期(5 a、7 a)全因死亡的列线图模型,并采用Bootstrap法对原始数据抽样1 000次进行模型内部验证,计算一致性指数(C)评价模型的区分度,绘制校准曲线。采用ROCR和rms程序绘制ROC曲线,评价预测效果。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 研究对象的一般资料346例中男217例,女129例;≥65岁88例,<65岁258例;133例合并高血压,34例合并糖尿病,87例合并冠心病,76例合并非持续性室速(NSVT)。截至2022年7月,35例发生全因死亡,其中30例为心源性死亡。

2.2 HCM全因死亡影响因素分析将单因素Cox回归有统计学意义的变量纳入多因素Cox回归方程,采用向后逐步回归法筛选HCM长期全因死亡的危险因素,结果见表1。由表1可知,左心室流出道压力阶差(LVOTG)、血红蛋白、NT-proBNP、NSVT为HCM长期全因死亡的影响因素。

表1 HCM全因死亡影响因素的Cox回归分析结果

2.3 列线图模型的构建基于Cox回归分析筛选出的影响因素构建预测HCM长期全因死亡的列线图模型,结果见图1。

图1 预测HCM长期全因死亡的列线图模型

2.4 模型预测效果的验证内部验证,C(95%CI)为0.757(0.684～0.855),提示模型具有良好的区分度。校准曲线(图2)显示,HCM 5 a与7 a全因死亡发生率的预测值接近于实测值,表明模型预测能力较好。ROC曲线(图3)分析结果显示,模型预测5 a和7 a全因死亡的AUC(95%CI)分别为0.772(0.695～0.863)、0.818(0.707～0.933),表明所构建模型具有良好的预测效能。

图2 模型对HCM 5 a(上)和7 a(下)全因死亡预测的校准曲线

图3 模型对HCM 5 a、7 a全因死亡预测模型的ROC曲线

3 讨论

2020年美国心脏学会和美国心脏病学会(AHA/ACC)关于HCM的诊断和治疗指南建议,在初次诊断HCM时,临床医师应该对患者进行全面、系统的无创心源性猝死风险评估,此后每1～2 a进行一次[6]。然而该建议针对的人群以欧美人群为主,对中国人群及东亚人群是否适用仍存在争议。同时,对2 094名HCM患者的随访研究[7]发现心源性猝死风险评估模型具有高估低风险人群、低估高风险人群的缺点,同时对个体评估的敏感性仅为34%,易造成心脏起搏器过度使用[8]。通过简便指标对中国HCM患者进行长期风险分层,有望及时发现高危人群,指导临床管理决策以及制定对应治疗策略,降低HCM患者远期不良事件风险以及经济负担。

本研究结果显示,LVOTG、血红蛋白、NT-proBNP、NSVT是HCM长期全因死亡的影响因素。LVOTG一直是HCM的突出和可量化的特征[9],能够较为准确地反映左心室流出道阻塞,阻塞可引起左心室压力升高,导致壁应力增加、心肌缺血,并最终导致心肌细胞死亡,左心室顺应性下降,进一步加重舒张功能障碍,同时增加心脏电传导不稳定性和猝死的易感性。目前有研究[10]显示LVOTG>30 mmHg的HCM患者死亡风险明显增加。本研究在此基础上对LVOTG>30 mmHg的患者进行进一步分层,发现LVOTG>50 mmHg的患者具有更高的全因死亡风险。左心室流出道阻塞被证明是HCM急性心衰和死亡的独立影响因素[11]。同时,有研究[12]显示房颤合并左心室流出道阻塞的HCM患者预后差。HCM预后与血红蛋白的关系仍有争论,一项纳入全球34个研究共153 180例慢性心衰的荟萃分析[13]显示,心衰患者中贫血患病率为37.2%,除HCM合并心衰造成心肾综合征贫血外[14],LVOTG增大还会破坏红细胞,造成顽固性溶血性贫血,同时贫血代偿性增加肥厚心肌射血需求,引起心衰-贫血-加重心衰的恶性循环[15]。有学者[16]发现NT-proBNP水平可以反映HCM的预后,尤其与HCM的心源性猝死有关,其机制目前仍有待研究,考虑与左心室肥厚和心功能不全以及心肾综合征相关。NSVT是HCM患者中常见的一种心律失常,其患病率达20%～30%[17],本研究中NSVT患病率为22.0%,与上述研究相符。心肌缺血和心肌纤维化已被普遍认为与HCM患者的NSVT相关。此外,NSVT可能作为持续室颤或室速的诱发因素,进一步导致致命心血管事件和心源性猝死的发生[18]。

依据上述4个因素构建的列线图模型显示:该模型对HCM长期全因死亡具有较好的预测价值。但本研究为单中心研究,样本量较小,所构建的列线图模型尚需扩大样本量和多中心验证。

综上所述,LVOGT、贫血、NT-proBNP、NSVT是HCM长期全因死亡的影响因素,依据以上4指标构建的预测模型可以较为准确地预测HCM长期全因死亡风险,有助于临床上早期对HCM患者进行危险分层,辅助制定个体化治疗方案,改善HCM患者远期预后。