以明显脾大及低氧血症为首发表现的先天性角化不良1例

刘丽娟 牛琼 程宪永 高昱 刘成霞

1滨州医学院附属医院消化内科，滨州 256603；2滨州医学院附属医院皮肤与性病科，滨州 256603

先天性角化不良（dyskeratosis congenita，DC）是一种临床罕见的遗传性疾病，它以皮肤色素沉着、口腔黏膜白斑及指甲变形、萎缩为主要特征，由于这种疾病可累及全身多个系统器官，因此，它具有多种多样的临床表现［1-3］。本科近期收治了1例以明显脾肿大、门静脉高压、低氧血症为首发表现的DC患者，通过收集临床资料并结合临床判断和处理等方面存在的缺陷进一步复习相关文献。为求对此类疾病提高认识、早期诊断、减少误诊，现报道如下。

临床资料

患者，男，16岁，既往11年前因“白内障”行双侧人工晶体置换术，具体不详。平素身体健康状况一般，自幼体格发育及智力发育正常，无家族史及遗传疾病史，父母非近亲结婚。患者14岁无明显诱因出现活动耐力下降、气促，尚可维持日常生活，并逐渐出现指甲不规则脱落，未予重视。1个月后父母无意中发现舌体、口唇紫绀，面色晦暗及皮肤色素沉积，主要位于脖颈、双上肢远端，无明显皮疹及异常皮肤感觉，并自觉活动耐力下降，当地医生建议排除心脏疾患，于2020年1月16日因“活动耐力下降1年，紫绀、皮肤色素沉积1个月”第1次入住滨州医学院附属医院。入院后查体：体温36.8 ℃，脉搏109次/min，呼吸26次/min，血压97/63 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；查体：神志清，精神可，面色灰暗，口唇紫绀，颈部及双上臂伸侧下部可见黑色素沉积，双手指甲形态不规则，杵状指，色黄，双脚趾甲色黄。腹部平坦，脾肋下12 cm，质中，肝肋下未触及。余未见明显阳性体征。为排除先天性疾病，入院前于门诊完善心脏超声未见明显异常。入院后完善血常规提示：白细胞计数3.1×109/L，红细胞计数5.7×109/L，血红蛋白171 g/L，血小板计数79×109/L。肝功提示：肝酶、胆酶、胆红素正常，又完善了免疫九项、抗核抗体、肝抗原等化验检查未见明显异常。腹部超声提示：脾大。眼科查体未见确切K-F环。完善胸部CT提示：双肺纤维灶，完善腹部CT提示：脾大。为进一步排除血液系统疾病，完善了骨穿及活检检查，骨穿：增生活跃，粒系比例低，红系比例明显增高，淋巴细胞比例偏高，全片259个巨核细胞，血小板散在小堆可见，外周血红细胞轻度大小不一，部分呈堆积状分布。骨髓活检：骨髓有核细胞增生程度极低（造血面积＜10%）粒系少见，以偏成熟阶段细胞为主，红系少见，以中晚幼细胞为主，全片未见明显巨核细胞，淋巴细胞散在少数，骨髓间质胶原纤维增生，成熟红细胞渗出多见。免疫组化：CD34小血管（+），圆核细胞（-），E-cad少（+），CD61（-），骨髓基因突变检测MPL、W515基因突变（-），JAK2外显子12、13基因突变（-），JAK2基因V617F突变定量（-）、CALR基因突变（-），BCR/ABD基因P190、p210（-）流式细胞学未见免疫表型异常的淋巴细胞，核型分析：46，XY（-）。因患者诊断不明，之后又先后就诊于多家医院，完善肝脏穿刺：肝细胞轻度水肿，个别肝细胞核大，可见核内包涵体，汇管区纤维组织增生伴少许慢性炎细胞浸润。胃镜：距门齿17 cm可见环形狭窄。我们再一次关注到患者的皮肤、指甲及口腔黏膜白斑，完善皮肤的病理活检检查提示有色素失禁等表现（图1），结合皮肤科会诊意见不除外DC可能，又详细询问病史，得知该患者于院外采用目标区域捕获+高通量测序方法进行基因检测，发现患者基因样本在常染色体隐性DC 2型（AR）相关基因NHP2存在2处杂合变异，c.265G＞A（p.E89K）和c.110C＞G（p.P37R）（图2），2处变异位点均未见报道。家系验证结果显示此双杂合变异分别来自于其父母，为复合杂合变异。最终我们根据患者皮肤网状色素沉着、口腔黏膜白斑、指（趾）甲营养不良性典型三联征，基因检测提示存在NHP2基因突变，诊断为DC。目前，患者在随访过程中。

图1 以明显脾大、门静脉高压及低氧血症为首发表现的先天性角化不良患者皮肤活检病理图（箭头所示为基底层色素失禁现象）。A：HE ×100；B：HE ×200；C：HE ×400

图2 以明显脾大、门静脉高压及低氧血症为首发表现的先天性角化不良患者、患者父亲、患者母亲NHP2测序图，红色线圈出部分指示突变碱基。A：患者及患者母亲chr5:177577960存在c.265G＞A的杂合变异（反义链），患者父亲chr5:177577960未发现变异（反义链）；B：患者及患者父亲chr5:177580709存在c.110C＞G的杂合变异（反义链），患者母亲chr5:177580709未发现变异（反义链）

讨论

1.DC的临床特点

DC在临床上非常罕见，发病率为1/100万，而且它具有较大的遗传异质性和表达变异性［1］。Shin等［3］报道DC在种族间的发病率没有差异，并且该疾病会影响胚胎的3个胚层。据既往文献报道，DC有3种遗传方式，即X连锁隐性遗传、常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传［5-8］。DC患者死亡的主要原因是骨髓衰竭（60%～70%）、肺部并发症（10%～15%）和恶性肿瘤（10%）［9-10］。典型的DC患者通常会在10岁时出现皮肤色素沉着、指甲营养不良和黏膜白斑的特征性三联征［2］，平均死亡年龄在30岁。

DC的临床表现主要为三联征：皮肤网状色素沉着、口腔黏膜白斑、指甲变形、萎缩。最具诊断性的特征是皮肤的斑点状或网格状色素沉着或色素减退，尤其是暴露在阳光下的区域，包括上身、颈部和面部，是最容易受到影响的区域，本病例与既往报道类似［11-13］。其次，约80%的患者出现黏膜白斑，这是DC的特征之一，主要发生在口腔黏膜、舌头、口咽部。白斑发生的地方是癌症的高发部位，如查体发现有黏膜白斑，后续需要定期监测。另外，大约90%的患者有指甲（趾）畸形和萎缩，大部分患者的指甲比脚趾甲更容易受累。甲（趾）萎缩首先表现为甲（趾）纵脊，逐渐发展为变小甚至消失，本病例也有类似表现。其他临床表现包括外胚层异常，如脱发、眉毛和睫毛、未成熟的白发、大量出汗、手掌和足底角化过度和皮纹血症，如果并发严重的骨髓衰竭、骨髓增生异常综合征、急性髓细胞白血病或实体瘤等，都是预后不良因素。骨髓衰竭是死亡的主要原因，约70%与出血和机会性感染有关。约80%的患者出现肺部并发症，包括肺纤维化、肺血管异常等［14］。DC患者对肿瘤的易感性增加，患者恶性黏膜肿瘤患病率较高。最常见的肿瘤是头颈部鳞状细胞癌，其次是皮肤和肛门直肠肿瘤，好发于黏膜白斑［15］。其他报道的恶性肿瘤包括霍奇金淋巴瘤、胃肠道腺瘤、支气管癌和喉癌。其中，恶性肿瘤好发于30岁以上人群［16］。本例患者有典型的三联征、脾大及食管狭窄，但尚未发现上述系统受累表现。Alsabbagh［16］报道，17%的DC患者存在食管狭窄，其中一些患者因吞咽困难而需要内镜下扩张治疗。本例患者虽有食管狭窄，但目前无吞咽困难等表现，后续需追踪观察。

由于这种疾病的临床和遗传异质性，它的正确诊断可能很困难。目前认为，DC是一种遗传性端粒缺陷性疾病，其中端粒由结合蛋白和DNA组成，位于染色体的末端，主要起到维系染色体的正常结构，并以此保证遗传信息的有效传递［17］。Blackburn等［17］研究显示，端粒酶的长度能够反映机体细胞的衰老程度，因为它会随着DNA的复制逐渐缩短，直至细胞分裂停止。基因检测对DC早期诊断、治疗和预后有重要意义［7，18］。目前，已确认引起DC的基因有8个，分别为CTC1、DKC1、TERC、TERT、TINF2、WRAP53、NHP2和NOP10［19］。该患者经二代基因检测，发现患者基因样本在常染色体隐性DC 2型（AR）相关基因NHP2存在2处杂合变异，c.265G＞A（p.E89K）和c.110C＞G（p.P37R），2处变异位点均未见报道。家系验证结果显示此双杂合变异分别来自于其父母，为复合杂合变异［20-22］。目前，DC还没有理想的治疗方案。异基因造血干细胞移植可能是治愈合并骨髓衰竭患者的唯一途径，但移植不能改变患者其他系统的症状以及成年后发展为恶性疾病的倾向［23］。其他治疗方法需要进一步研究。

2.临床诊断思维过程及难点

病史、症状、体格检查和辅助检查在内的临床资料是所有疾病诊断和鉴别诊断的依据，我们在临床工作中，每例患者都要进行详细的病史采集和体格检查。本例患者为青少年男性，发病年龄较早，且5岁左右曾因“白内障”做过双眼手术，考虑患者为遗传性疾病的可能性较大，但因病史较长，相关病例资料无法获得。遗传性疾病是一种家族疾病，是生殖细胞或受精卵的遗传物质（染色体和基因）发生突变（或畸变）所引起的疾病。目前，已知的遗传病大约有4 000多种，包括染色体病、单基因病和多基因病3大类，通常只有至亲的血亲才会遗传。本例患者存在多器官受累，通过仔细查体发现患者具有皮肤网状色素沉着、口腔黏膜白斑、指（趾）甲营养不良性典型三联征，结合患者于外院完善基因检测发现患者基因样本在常染色体隐性DC 2型（AR）相关基因NHP2存在2处杂合变异，诊断为DC。本例患者另一个诊断难点在于门静脉高压原因。患者以门静脉高压为首发症状，伴有脾大、脾亢，完善相关检查，尚无肝硬化证据，这与常见的在肝硬化基础上的门静脉高压不同，被称为非肝硬化性门静脉高压症，大多数非肝硬化性门静脉高压症患者最初表现为与门静脉高压相关的体征或并发症，而不是与肝脏本身相关的体征或并发症。在这些患者中，转氨酶水平多数正常或轻度升高。在X线影像学上，门静脉高压初期的常见证据包括门静脉扩张和脾肿大，而不是腹水和静脉曲张［3］。根据Shin等［3］的研究结果，本例患者的表现与非肝硬化性门静脉高压症导致的肝肺综合征一致。如果严重的肝肺综合征不合并有肝损伤时，它往往不容易被医生接受为低氧血症的原因，这时可能会延误疾病的诊断。

完整的临床资料收集及合理分析是明确诊断的关键。在诊疗过程开始，本例忽视了皮肤黏膜表现，当时患者即有典型的皮肤黏膜表现，但由于疾病的罕见性，没有得到大家的重视，当疾病诊断没有思路时，进行详细的病史采集及梳理，不放过任何可疑地方，并借助相关科室会诊，可能给我们的诊断带来突破口。因此，在平时诊疗过程中，要非常重视体格检查的重要性，另外要充分利用多学科协作优势，用一元论来解释这些症状。

综上所述，DC可以影响多个器官并具有多种临床表现，临床罕见，借助多学科会诊及基因检测可帮助我们准确诊断此类疾病。此案例还给我们一个提示，在临床诊疗过程中需要关注任何可能对诊断和治疗有帮助的可疑体征及症状。

作者贡献声明刘丽娟：酝酿和设计试验，实施研究，采集、分析/解释数据，起草文章；牛琼：分析/解释数据，起草文章，对文章的知识性内容作批评性审阅；程宪永：实施研究，采集数据，起草文章；高昱：分析/解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，指导；刘成霞：分析/解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，指导，支持性贡献