玄七健骨片治疗膝骨关节炎筋脉瘀滞证Ⅲ期临床研究

严可 ，卢敏 ，王平 ，万小明 ，孙树新 ，詹红生 ，张杰 ，王培民

1.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007； 2.天津中医药大学第一附属医院，天津 300193；3.江西中医药大学附属医院，江西 南昌 330006； 4.辽宁中医药大学附属医院，辽宁 沈阳 110033；5.上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203； 6.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150001；7.江苏省中医院，江苏 南京 210004

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是一种以退行性病理改变为基础的膝部疾患，多见于中老年，其症状多表现为膝盖红肿痛、上下楼梯痛、坐起立行时膝部酸痛不适等，严重影响生活质量[1]。现有临床治疗手段只能延缓发展进程和减轻临床症状。KOA属中医学“痹证”“痿证”范畴，其病位在骨，其本在肾[2]。玄七健骨片（原名：金古乐片）是湖南方盛制药股份有限公司研制开发的中药新药，由延胡索、全蝎、三七、菝葜、牛膝、熟地黄、千斤拔、僵蚕、黄芪、白芍、甘草等组成，具有活血舒筋、通脉止痛、补肾健骨的功效。Ⅱ期临床研究结果显示，玄七健骨片对于KOA有良好疗效，可改善KOA引起的疼痛、活动不利、局部肿胀、关节僵硬、日常活动等症状[3]。为再次验证玄七健骨片对KOA的有效性及安全性，故开展Ⅲ期临床研究，为临床合理使用玄七健骨片治疗KOA提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年12月—2015年2月由湖南中医药大学第一附属医院、天津中医药大学第一附属医院、江西中医药大学附属医院、辽宁中医药大学附属医院、上海中医药大学附属曙光医院、黑龙江中医药大学附属第二医院、江苏省中医院收治的476例KOA筋脉瘀滞证患者。剔除10例患者，最终466例纳入分析数据集中的全分析集。本研究经国家药品监督管理局（NMPA）批准（2009L00476），先后通过湖南中医药大学第一附属医院伦理委员会、黑龙江中医药大学附属第二医院伦理委员会、江苏省中医院伦理委员会伦理审查批准（HN-LL-2012-036-01、LLP2012018、2012NL-038-01）。

1.2 样本量设计及分组方法

本研究采用随机、双盲单模拟、安慰剂对照设计。根据Ⅱ期临床研究结果和有关新药临床试验研究技术指导原则及统计学样本量计算依据，确定试验组300例、对照组100例，考虑20%脱落率，2组样本量为480例。实际过程因药物破损、重复入组等原因，最终接受治疗患者476例。

1.3 诊断标准

1.3.1 西医诊断标准

参照《骨关节炎诊治指南（2007年版）》[4]制定。①近1个月内反复膝关节疼痛；②X线片（站立位）示关节间隙变窄、软骨下骨硬化和/或囊性变、关节缘骨赘形成；③关节液（至少2次）清亮、黏稠，白细胞计数（WBC）＜2000个/mL；④中老年患者（≥40岁）；⑤晨僵≤30 min；⑥活动时有骨摩擦音/感。综合临床、实验室及X线检查，符合①②或①③⑤⑥或①④⑤⑥，即可诊断。

1.3.2 中医辨证标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]制定筋脉瘀滞证辨证标准。主症：膝部疼痛，活动不利；次症：局部肿胀，压痛，僵硬，活动受限；舌脉：舌质黯红，部分伴瘀点，苔薄或薄白，脉滑或弦。具备主症及次症2项以上，参照舌脉，即可明确辨证。

1.4 病例筛选标准

1.4.1 纳入标准

①符合上述西医诊断标准和中医辨证标准；②年龄38～70岁；③西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）疼痛评分为30～80分；④Kellgren-Lawrence分级≤3分；⑤患者签署知情同意书。

1.4.2 排除标准

①其他疾病累及关节者，如牛皮癣、梅毒性神经病、褐黄病等；②其他炎症性疾病累及关节者，如糖尿病、动脉粥样硬化、自身免疫疾病等；③其他骨性疾病；④试验前4周内进行过关节相关药物治疗或手术治疗者；⑤治疗前4周内具有激素治疗史；⑥其他重大疾病患者，如肝肾功能异常、高血压、心肺功能不全、心律失常等；⑦对本研究相关治疗药物过敏者。

1.4.3 剔除标准

①筛选病例时不严格，将不符合纳入标准的患者纳入试验；②受试者合并服用了本方案禁止使用的其他中西药物，以致无法正确判定疗效和安全性；③临床资料不全，以致无法正确判定疗效和安全性。

1.4.4 中止标准

①由于使用试验药品，患者开始治疗后出现危及生命的症状或体征时，均应中止试验；②由于临床疗效差，申办单位提出中止临床试验；③由于试验方案更改，临床试验负责单位提出中止临床试验；④NMPA下达终止临床试验指示；⑤疗程未结束而出现严重的过敏反应或严重不良反应，根据医生判断应该停止临床试验者。

1.5 治疗方法

试验组予玄七健骨片（0.45 g/片，湖南方盛制药股份有限公司，批号120501），4片/次，3次/d；对照组予玄七健骨片模拟剂（成分为乳糖、微晶纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣预混剂，0.45 g/片，湖南方盛制药股份有限公司，批号120502），4片/次，3次/d。疗程28 d。除试验用药外，禁止使用止痛药，同时受试者不得服用以骨性关节炎为主要适应证及可能对本病临床疗效有影响的其他中西药物，不得使用针对上述病症的其他治疗方法。合并其他疾病必须继续服用的药物可维持。

1.6 观察指标

1.6.1 疼痛消失情况

于治疗期间记录患者疼痛的消失情况。

1.6.2 西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数评分

于治疗前和治疗7、14、28 d对2组患者进行WOMAC评分，从疼痛、僵硬、日常活动三方面评估膝关节的结构和功能，共24项，每项为0～100分，总分为评分总和/24，疼痛评分为该项评分总和/5，僵硬评分为该项评分总和/2，日常活动评分为该项评分总和/17。

1.6.3 中医症状评分

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]，于治疗前和治疗7、14、28 d对2组进行中医症状评分。按症状的无、轻、中、重，主症分别计0、2、4、6分，次症分别计0、1、2、3分。各项评分之和为中医症状积分。分值越高表明症状越重。

1.6.4 中医症状与体征改善情况

于治疗后评价患者疼痛、活动不利、局部肿胀、局部压痛、关节僵硬、日常活动等中医症状与体征改善情况。消失指主症、次症等症状消失；减轻指主症、次症严重程度降低一级。

1.6.5 安全性指标

观察并记录2组患者在治疗期间出现的不良事件、不良反应情况，并于治疗前后检测血常规、尿常规、粪常规、大便潜血、肝功能（天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶、总胆红素）、肾功能（尿素氮、肌酐）和心电图，评价药品安全性。

1.7 疗效标准

参照《中医病证诊断疗效标准》[6]制定中医证候疗效标准。临床控制：WOMAC疼痛评分、中医症状积分改善均≥95%；显效：WOMAC疼痛评分改善、中医症状积分改善均≥70%、＜95%；有效：WOMAC疼痛评分改善、中医症状积分改善≥30%、＜70%；无效：WOMAC疼痛评分改善、中医症状积分改善均低于30%，或病情加重。临床控制率（%）=临床控制例数÷总例数×100%；愈显率（%）=（临床控制例数+显效例数）÷总例数×100%；总有效率（%）=（临床控制例数+显效例数+有效例数）÷总例数×100%。

1.8 统计学方法

采用SAS统计软件进行分析。计量资料正态分布以±s表示，用t检验或方差分析，非正态分布资料用中位数表示；计数资料用百分率表示；等级资料采用多组秩和检验或单向有序资料CMH-χ2检验；无序分类计数资料用卡方检验或Fisher精确概率法；主要疗效指标在统计分析时考虑中心效应；主要疗效指标进行优效性检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组一般资料比较

2组患者年龄、性别、病程等一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 KOA筋脉瘀滞证患者一般资料2组比较

2.2 2组中医证候疗效比较

试验组临床控制率为24.86%（86/346），愈显率为50.00%（173/346），总有效率为89.60%（310/346），对照组临床控制率为0.00%（0/120），愈显率为4.17%（5/120），总有效率为29.17%（35/120），2组比较差异有统计学意义（P=0.000）。见表2。

表2 2组KOA筋脉瘀滞证患者中医证候疗效比较［例（%）］

2.3 2组疼痛消失情况比较

试验组治疗后107例患者疼痛消失（消失率为30.92%），对照组疼痛消失1例（消失率为0.83%），试验组疼痛消失率高于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 2组KOA筋脉瘀滞证患者疼痛消失率比较［例（%）］

2.4 2组治疗不同时点西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数评分比较

与本组治疗前比较，2组治疗7、14、28 d WOMAC总分及疼痛、僵硬、日常活动评分均显著改善（P＜0.05）；2组不同时点比较，试验组治疗7、14、28 d WOMAC总分及疼痛、僵硬、日常活动评分均低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 2组KOA筋脉瘀滞证患者不同时点WOMAC评分比较（±s，分）

表4 2组KOA筋脉瘀滞证患者不同时点WOMAC评分比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组同时点比较，#P＜0.05

组别试验组（346例）对照组（120例）总分46.05± 6.4136.46± 6.66*#27.25± 8.41*#14.30±11.69*#45.02± 7.7240.52± 7.74*36.88± 8.77*33.93±11.69*时间治疗前治疗7 d治疗14 d治疗28 d治疗前治疗7 d治疗14 d治疗28 d疼痛评分47.35± 6.8536.84± 7.58*#27.55± 9.40*#14.33±12.61*#46.10± 7.2540.93± 7.78*37.28± 8.80*34.69±12.01*僵硬评分40.02± 9.1731.23± 8.79*#22.76± 9.87*#11.73±11.09*#39.02±10.7135.18±10.59*32.11±10.16*29.70±12.40*日常活动评分46.37± 6.6736.96± 6.71*#27.68± 8.30*#14.60±11.64*#45.41± 8.1641.03± 7.94*37.32± 9.07*34.20±11.80*

2.5 2组不同时点中医症状积分比较

与本组治疗前比较，2组治疗7、14、28 d中医症状积分均下降（P＜0.05）；2组不同时点比较，试验组治疗7、14、28 d中医症状积分均低于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 2组KOA筋脉瘀滞证患者治疗不同时点中医症状积分比较（±s，分）

表5 2组KOA筋脉瘀滞证患者治疗不同时点中医症状积分比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组同时点比较，#P＜0.05

组别试验组（346例）对照组（120例）中医症状积分14.95±2.5712.60±2.86*#8.78±2.98*#4.87±4.11*#14.85±2.2841.03±2.62*12.48±3.11*11.64±3.91*时间治疗前治疗7 d治疗14 d治疗28 d治疗前治疗7 d治疗14 d治疗28 d

2.6 2组中医症状与体征改善情况

2组治疗后各项中医症状与体征均改善，且试验组疼痛、活动不利、局部肿胀、局部压痛、关节僵硬、日常活动改善优于对照组（P＜0.05）。见表6。

表6 2组KOA筋脉瘀滞证患者中医症状与体征改善情况（例）

2.7 不良反应发生情况

研究过程中29例患者共发生37例次不良事件，其中试验组21例28例次，不良事件发生率为5.92%；对照组8例9例次，不良事件发生率为6.67%。试验组发生不良反应7例（肝功能异常6例、肾功能异常1例），不良反应发生率为1.97%，对照组未见不良反应，2组差异无统计学意义（P＞0.05）。其他指标无异常。

3 讨论

中医学认为，KOA是风寒湿邪久羁、年老体衰、骨失充养、骨质脆弱所致。《素问·痹论篇》指出：“风寒湿三气杂至，合而为痹也，其风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹，湿气胜者为著痹也。”《内经》还根据四时受邪部位不同，论述了皮痹、肉痹、脉痹、筋痹、骨痹。KOA主要表现为下肢麻木、无力、疼痛，同时伴或不伴关节僵硬、变形，活动受限。肾主骨、肝主筋，中年后肝肾渐亏，筋骨失养，不荣则痛；加之风寒湿邪乘虚侵袭、留驻关节，或跌仆扭伤，导致骨脉瘀滞，气滞血瘀，不通则痛。故治疗关键在于活血化瘀、舒经通络以迅速缓解疼痛和功能障碍，兼以补益肝肾而固其本虚。

玄七健骨片以延胡索、全蝎为君，活血舒筋、通脉止痛。延胡索味辛、苦，性温，活血散瘀、理气止痛，“延胡索，能行血中气滞，气中血滞”（《本草纲目》）。全蝎咸辛，有毒，能祛风、止痉、通络、解毒、散结、止痛，有“穿筋透骨，逐湿除风”（《玉楸药解》）之功，张寿颐言“其能治风者，盖亦以善于走窜之故，则风淫可祛，而湿痹可利”（《本草正义》）。三七止血散瘀、消肿定痛，能“和营止血，通脉行瘀，行瘀血而敛新血”（《玉楸药解》）。菝葜解毒消痈、祛风利湿。牛膝能活血祛瘀、补肝肾、强筋骨。《本草经疏》有“牛膝主寒湿痿痹，四肢拘挛，膝痛不可屈”。《医学衷中参西录》有“牛膝善引气血下注，是以用药欲其下行者，恒以之为引经”。上三药为臣，以活血祛瘀、消肿止痛、补益肝肾。以牛膝引诸药下行，直达病处，以增强本方的治疗力量。熟地黄甘、微温，滋阴补血、滋肾养肝，《本草从新》言其“滋肾水，封填骨髓，利血脉……一切肝肾阴亏，虚损百病，为壮水之主药”。黄芪性味甘、微温，功能补气固表、托毒生肌、利水退肿。《日华子本草》有“黄芪助气，壮筋骨，长肉补血”。本方以甘温补血之熟地黄、补气之黄芪共用起补气养血之功，再用以酸收之白芍缓急止痛，共佐君药发挥活血舒筋、通脉止痛之功效。千斤拔甘辛、温，能祛风利湿、消瘀解毒；僵蚕苦辛、凉，功效祛风解痉、化痰散结、清热解毒、清热燥湿。二者合用，以祛风利湿、消瘀通络，为佐药。甘草缓急止痛，调和诸药，为佐使药。诸药共奏活血舒筋、通脉止痛、补肾健骨之功，与病机契合。

本研究结果显示，相较模拟剂，玄七健骨片在WOMAC总分及疼痛、僵硬、日常活动评分，疼痛消失情况、中医证候疗效、中医症状积分等方面疗效显著（P＜0.05），可改善患者疼痛、关节僵硬、活动不利等。国内KOA指南和专家共识指出，KOA治疗目的在于缓解疼痛、保护关节功能、改善生活质量，故本研究选择的疗效指标为目前KOA疾病临床疗效主要评价指标。针对患者疼痛症状改善，玄七健骨片中延胡索主要成分延胡索乙素有明显止痛作用[7]。而患者活动不利、关节僵硬方面的改善，可能与玄七健骨片的活血舒筋、通脉止痛、补肾健骨功效密切相关[8]。

本研究显示玄七健骨片有助于改善KOA筋脉瘀滞证相关症状，但缺乏中西医联合治疗临床数据，今后需开展更多高质量的临床试验。