基于数据挖掘的腹泻型肠易激综合征用药规律研究

袁亚利 毛堂友 焦 瑶 陈慧慧 谢春娥

(北京中医药大学东方医院脾胃肝胆科,北京,100078)

腹泻型肠易激综合征(Diarrhea Type Irritable Bowel Syndrome,IBS-D)是一种功能性肠病,常与情绪波动密切相关[1-2]。现代医学对其发病机制尚未完全阐明,认为其主要与胃肠道动力异常、肠道微生态改变、内脏高敏感性、肠上皮屏障功能受损、饮食因素、精神心理因素、遗传因素以及脑-肠轴功能紊乱等相关[3]。临床通常采用对症治疗,并酌加抗焦虑抑郁药物进行联合治疗,但临床存在治疗效果不满意、易反复发作等缺点[4-5]。

作为中医药治疗的优势病种,近年来中医药治疗IBS-D的研究日益增多[6-7]。不同的医家对于其病因病机具有不同的见解,其辨证分型也不尽相同[8-9]。在诸多证型中,大量临床回顾性研究及文献回顾性数据挖掘发现肝郁脾虚证占比最多,且大部分医家都同意肝郁脾虚为IBS-D的基本病机[10-11]。但临床治疗肝郁脾虚证IBS-D方药混杂多样,或基于古方加减治疗,或自创新方临证施治,对于临床指导意义不强[12-13]。本研究对现有文献数据库中所有中药复方加减治疗肝郁脾虚证IBS-D的随机对照试验(Randomized Controlled Trial,RCT)进行统计,对试验中涉及的所有复方进行用药规律研究,并通过复杂网络分析得出核心组方,旨在发现治疗肝郁脾虚证IBS-D更有效、更有意义的基本方,为临床提供指导意义。

1 资料与方法

1.1 文献来源 检索国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database，CSPD)、中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database，CCD)、中国生物医学文献数据库(China Biology Medicine，CBM)以及PubMed、the Cochrane library及Embase中的期刊论文、学位论文、会议论文等。检索时间均从建库至2020年10月8日。

1.2 检索策略 检索词包括主题词和自由词,中文检索词包括“肠易激综合征”“大肠激躁症”“肝郁脾虚”“疏肝健脾”“随机”等。英文主题词包括“irritable bowel syndrome”“intestinal irritable syndrome”“Irritable Colon”“liver stagnation and spleen deficiency”“Liver depression and spleen deficiency”“Soothing the liver and strengthening the spleen”“Randomized”等,先经过预检后确定检索策略,收集所有相关文献中的方剂及药物组成。

1.3 纳入标准 1)以中药复方及加减为主要干预措施治疗肝郁脾虚证IBS-D的所有RCT文献,发表语言为中文或英文;2)研究对象为明确诊断为IBS-D患者,且中医证型为肝郁脾虚证或明确治疗方法为疏肝健脾法,患者性别、年龄、来源不限;3)文献中中药复方及加减有明确的药物组成,服用方法为内服;4)因单个症状进行药物加减者仅纳入主方。

1.4 排除标准 1)重复发表的文献、同一作者对相同中药复方进行研究的文献,纳入最近发表的研究;2)数据相同的学位论文和期刊论文,纳入期刊论文;3)干预措施为中成药干预且药物组成不明确者。

1.5 数据的规范与数据库的建立

1.5.1 数据库的建立 将相关文献根据纳入、排除标准筛选后,录入Microsoft Excel表格中,并导入古今医案云平台(V2.2.3)。

1.5.2 数据库的规范 参照2020年版《中华人民共和国药典》及《中华本草》对中药名称进行统一规范,将产地不同的中药统一命名,如炒白术、土炒白术规范为“麸炒白术”,藿香规范为“广藿香”,炒扁豆规范为“炒白扁豆”等。

1.6 数据分析 将建立好的数据库导入古今医案云平台(V2.2.3),导入分析池,利用数据挖掘板块中的统计分析、关联规则分析及复杂网络分析等方法对纳入的方剂进行中药频次、常用中药的性味归经统计以及核心组方分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索到329篇相关文献,初筛剔除重复文献42篇,经进一步筛选后共获得122篇符合纳入要求的文献,即共纳入122首中药复方,包含132味中药。见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 药物使用频次统计 将所有122首方剂中的中药按照出现的频次由高到低进行排序,统计后得到前5味中药分别为:防风(78.69%)、陈皮(76.23%)、茯苓(72.13%)、白芍(72.13%)、柴胡(59.84%)。对于不同的处方,药物的使用剂量亦不同,其中防风的最大使用剂量为60 g,最小剂量为3 g;陈皮的最大使用剂量为20 g,最小剂量为6 g;茯苓的最大使用剂量为30 g,最小剂量为10 g;白芍及柴胡的最大使用剂量均为30 g,最小剂量均为6 g。出现频次≥20次的中药有16味。见表1。

表1 中药使用频次统计

2.3 药物四气统计 122首方剂中,平性药物使用频次最多,共出现了346次,其次为温性、微寒、微温等,所有方剂中均无大寒药物的使用,仅有1次出现使用大热类药物。见表2,图2。

表2 中药四气频次统计

图2 中药四气雷达图

2.4 药物五味统计 在纳入的方剂中,甘味药的用药频次最多,占比为44.99%,其次为辛味和苦味药物,并常辅以酸味、淡味药物。见表3,图3。

表3 中药五味频次统计

图3 中药五味雷达图

2.5 药物归经统计 对中药进行归经统计发现,使用药物归经最多的为脾经(70.17%),其次为肺经(35.52%)、肝经(31.65%)、胃经(30.39%)。见表4,图4。

表4 中药归经频次统计

图4 中药归经雷达图

2.6 药物关联规则分析 设置最小支持度为0.4,最小置信度为0.8,对高频药物进行关联规则分析,最终得到21条规则,其中2药关联规则8条,3药关联规则13条。见表5。

表5 药物关联规则统计

2.7 药物复杂网络分析 对所有纳入的处方按照边权重≥90进行复杂网络分析,得到核心组方,共包括7味中药,分别为柴胡、防风、陈皮、白芍、白术、茯苓、党参。见图5。

图5 核心组方网络

3 讨论

IBS-D虽病位在大肠,但与肝、脾、肾、心、肺、小肠、胆腑等都有关联,其中与肝、脾关系最为密切,其主要病机为肝郁脾虚[14-19]。脾主运化,脾虚则水谷不化,水湿不运,下迫大肠,发为泄泻,停聚中焦,气机不利,不通则痛,故发腹痛。肝主疏泄,调畅情志,肝气郁结不舒不仅可直接导致泄泻的发生,还会横逆克于脾土。肝脾二脏生理上相互联系,病理上相互影响,肝主疏泄助脾运化有权,脾运化有权供肝疏泄无虞,若肝气郁结,脾气虚弱则发生IBS-D。

通过数据挖掘可知,治疗肝郁脾虚证IBS-D中药用药频次由高到低排序前5味的是防风、陈皮、茯苓、白芍及柴胡。其中防风禀春和风木之气,得地中正之土味,辛能散肝,香能舒脾,风能胜湿,为理脾引经要药,而肝为风木之脏,易乘脾土,使脾失升清,风性善行数变,易致腹部攻窜作痛,肠鸣矢气频作,大便急迫,便后痛减。防风虽无直接疏肝健脾之功,却具祛风胜湿、升发清阳之效,可达乙木而息风,燥己土而泻湿,正合IBS-D肝郁脾虚,湿邪不运,清阳不升之基本病机,《丹溪心法》之痛泻要方将其用作佐使药,在临床治疗肝郁脾虚之泄泻起到了非常好的疗效,现代研究发现防风提取物可调节5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)信号通路进而发挥治疗IBS-D的作用[20]。李军祥教授认为风邪存在于IBS-D病情的任何阶段,在所有132味中药中防风使用频次最高也充分说明了祛风胜湿法在肝郁脾虚证IBS-D治疗中起到了关键作用[19]。陈皮辛温,归脾、肺二经,具有理气燥湿健脾之功,长于行滞气却温和不破气伤正,其含有多种化学成分,可以有效调节胃肠道平滑肌的运动。茯苓利水胜湿健脾,既可奏健脾之功,又可达祛湿利水之效,使水湿从下焦而去。湿去则脾胃运化无虞,中焦气机升降如常,清气得升,泄泻得止。白芍味酸入肝经,具有柔肝缓急止痛之功,《雷公炮制药性解》言:“白芍酸走肝,故能泻水中之火,因怒受伤之证,得之皆愈。积聚腹痛,虽脾之病,然往往亢而承制,土及似木之象也。”可见白芍尚可疏肝之气,平肝之火,其虽无直接健脾之功,但肝木太过往往克制脾土,白芍可通过缓肝之急而间接达健脾之效。柴胡轻清,能提下元清气上行,可调达肝木而疏肝解郁。且初步认为防风、陈皮、柴胡的使用剂量以10 g左右为最佳,白芍、茯苓使用的最优剂量为15 g左右,临床使用剂量当须根据患者的实际症状酌情加减。

所采用的中药多以平性、温性、微寒及微温为主。因脾虚多为脾阳虚、脾气虚,湿邪内生,湿为阴邪,得温则化,遇寒则凝,但湿邪积聚,加之肝气郁结,气机不畅,又易化热,故不应使用大寒大热之品,防大寒更伤脾阳,大热助热伤阴,当以平性为主,且酌加温性之品化湿,微寒之品防助热伤阴,兼制湿邪积聚化热。所有中药中使用最多的为甘味、辛味、苦味,辅以酸味、淡味。甘入脾,具有补益、和中、缓急等作用,能补脾胃之虚,调他药之性,更能缓急止痛,减轻IBS-D患者的腹痛症状。辛味能散能行,《褚氏遗书·除疾》言“辛发滞”。辛味可行气散结,加速水液运行,并且具有芳香化湿的作用,助脾运化有常。《素问·藏气法时论篇》云:“脾苦湿,急食苦以燥之。”苦味可泄、可坚、可燥,清泄机体郁积之热邪,燥机体不化之湿邪。甘辛苦3类药,既可补益中焦脾胃,又可行气燥湿,还可缓急止痛,调节诸药之药性,在IBS-D的治疗中具有重要作用。132味中药以归脾经最多,其次为肺经、肝经、胃经,而大肠经仅排在第9位。“大肠者,传道之官,化物出焉”,主要负责吸收食物残渣中的部分水分,使其形成粪便排出体外,IBS-D虽病位在大肠,但多责他脏之病引起相关疾病,这充分体现出了中医的整体观念,不可见病医病,当拨开混乱的假象,仔细审查,辨证施治。《景岳全书·饮食门》曰:“胃司受纳,脾司运化,一纳一运,化生精气,津液上升,糟粕下降,斯无病也。”可见水谷入胃,脾运化水谷及水液,使津液得以正常运行到全身各处,若脾之运化失职,则水谷不化,水湿不运,清阳不升反而下陷,水湿下迫大肠,则大肠传导失司,发为泄泻,水湿停聚中焦,中焦气机不利,不通则痛,故发腹痛。故脾胃与IBS-D的发生密切相关;肝主疏泄,调畅情志,中医认为“怒则气逆,甚则呕血及飧泻”,肝气郁结不舒可直接导致泄泻的发生。叶桂云:“肝病必犯土,是侮其所胜也,克脾则腹胀,便或溏或不爽。”可见肝功能失司不仅可直接导致泄泻的发生,肝木郁结不舒,疏泄调达失司,还会横逆乘于脾土。肝脾二脏生理上相互联系,病理上相互影响,肝主疏泄助脾运化有权,脾运化有权供肝疏泄无虞,若肝气郁结则脾气克制不伸,终致IBS-D的发生;肺与大肠相表里,近年来,从肺论治IBS-D的观点也屡见不鲜[21-23]。肺与大肠的相互联系不仅体现在其存在经络表里关系,而且现代研究发现其在菌群微生态、免疫介导、信号通路等方面均有相互联系[24]。

从药物的使用频次、归经统计,以及药物关联规则分析、复杂网络分析等可见,肝郁脾虚证IBS-D的治疗多以调脾为主,注重健脾化湿行气药物的使用,配合使用疏肝之品,同时注重祛风胜湿药物的使用。药物复杂网络分析初步挖掘得出132味中药所组成的核心组方为柴胡、防风、陈皮、白芍、白术、茯苓、党参。不难发现,其为痛泻要方加用柴胡、茯苓、党参而成,可见大部分临床医师虽然自拟疏肝健脾方剂,但仍以痛泻要方为基础进行加减化裁,痛泻要方虽为古方,却仍能发挥原有的功效,但基于当代自然环境及社会环境的大背景,治疗肝郁脾虚证IBS-D在痛泻要方中加入柴胡、茯苓、党参或可取得更明显的疗效[25]。临床上IBS-D患者多伴有一定的焦虑抑郁情绪,相关研究发现,与受试者比较,IBS-D患者在出现胃肠道症状后出现焦虑抑郁情绪的概率较正常人增加3倍,故疏肝解郁的治疗至关重要[26]。柴胡入肝经,不仅可以疏肝解郁,还可升阳止泻,增强全方疏肝止泻之功;茯苓味淡,是太阳渗利之品,微甘,是中央脾土之味,主补脾气,利小便,可将湿气从小便而化,助白术健脾利湿;党参为补气药,可补中益气,治疗脾胃虚弱。全方共奏疏肝健脾、柔肝止痛、祛风胜湿止泻之功。

综上所述,肝郁脾虚证IBS-D的治疗当在疏肝健脾的同时酌加驱散风邪之药,且应详辨湿邪导致的寒热兼证,用药当以甘辛之品为主,切忌大寒大热药物的使用。

利益冲突声明:无。