麦角硫因的药理作用研究进展

葛珈铭，弓思涵，韩翠婷，王广苹，赵盈，李先宽*，於洪建

1.天津中医药大学，天津 301617

2.合肥和晨生物科技有限公司，安徽 合肥 230061

3.天津科技大学，天津 300457

麦角硫因是一种天然的硫咪唑氨基酸类强抗氧化剂，化学名称为2-硫代咪唑氨基酸，其左旋结构具有良好的生理活性，具有硫酮和硫醇两种形式的异构体[1]。麦角硫因最初由Tanret 在禾本科黑麦SecalecerealeL.的麦角真菌Claviepspurpurea(Fr.)Tul.中分离出[2]，主要存在于灵芝等食用菌、药用菌中。研究表明，麦角硫因具有抗氧化、抗炎、保护神经、心血管保护、预防肝脏疾病等作用[3-8]。基于麦角硫因强抗氧化性、稳定性高、无毒性的特点，使其在生物医疗领域具有良好的应用前景。麦角硫因具有良好的抗氧化、抗炎作用，可作用于糖尿病、心血管疾病、神经系统疾病、肠道疾病、肝脏疾病、子痫前期和肺损伤。本文综述了麦角硫因的药理作用，以期为麦角硫因的开发应用提供参考依据。

1 抗氧化

麦角硫因特殊的理化性质和特定分布使其稳定性明显优于一般抗氧化剂，且抗氧化性可与谷胱甘肽、抗坏血酸等公认抗氧化剂相媲美。麦角硫因在体内外均可以通过清除活性氧（ROS），包括与羟自由基、次氯酸根、单线态氧和过氧亚硝酸根的自由电子结合，发挥其强大的自由基清除能力而达到抗氧化效果[9-10]。线粒体是机体产生绝大多数活性氧的细胞器，麦角硫因能够保护线粒体DNA 和其他成分免受炎症产生的ROS 所造成的损害，维持线粒体的正常功能[11]。麦角硫因也可以通过螯合Cu2+、Hg2+和Fe2+等二价金属离子的方式发挥其抗氧化作用，朱本占等[12]研究发现麦角硫因可以通过抑制铜催化的抗坏血酸的氧化过程，以及形成不具有氧化还原活性的麦角硫因-铜络合物，有效抑制金属铜离子所致的DNA 和蛋白质等生物大分子的氧化损伤。另外，麦角硫因可调节氧化相关酶的表达，包括抑制超级氧化激酶，激活抗氧化酶，如谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶和过氧化氢酶等来发挥其抗氧化作用[13]。

哺乳动物组织获取麦角硫因后，会通过特定的高亲和力肉碱/有机阳离子转运蛋白1（OCTN1）进行摄取吸收。正常生理条件下麦角硫因主要以硫酮互变异构体的形式存在，而在氧化应激和损伤的细胞和组织中，OCTN1 基因会增强表达，导致受损部位的麦角硫因富集，发挥强抗氧化作用[14-15]。这一特性使麦角硫因在正常状态下不会优先发挥抗氧化作用而干扰还原型谷胱甘肽等甚至影响机体正常工作，只有在疾病加重时会与其他抗氧化物质协同发挥作用[16]。因此，麦角硫因可能是一种“适应性抗氧化剂”。

2 抗炎

炎症反应是通过中和抗体，中性粒细胞、巨噬细胞和T 细胞清除病毒和恢复机体的关键介质[17]。炎症反应中的炎症因子是多种疾病发生发展的诱导剂，过度的炎症反应将对细胞、组织、器官造成损伤。核因子-κB（NF-κB）信号通路是调控炎症因子的关键通路，核转录因子NF-κB 可以由肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1β 等炎症因子激活，麦角硫因能够有效地抑制NF-κB 基因活化，减缓IL-8 等炎症因子的释放[18]，麦角硫因还能够抑制7-酮胆固醇诱导的环氧化酶（COX）-2、IL-8、IL-6 等基因的表达，并增强COX-2 酶活性，抑制炎症反应[19]。

有趣的是，除正向调节外，麦角硫因还可以作为Toll 样受体信号传导的增强剂，给予小鼠骨髓来源的巨噬细胞后，增加TLR 介导的细胞因子分泌，包括TNF-α、IL-6、IL-1β 和IL-12p40，并产生M1型极化作用，对感染细胞有直接杀伤作用[20]。

3 对糖尿病的作用

2 型糖尿病的发展与饮食密切相关，有报道指出食用富含麦角硫因的补充饮食能够对糖尿病患者产生有益影响[21]。Calvo 等[22]研究表明，连续16周食用白蘑菇（含麦角硫因32 μg/g）的早期糖尿病患者能够显著减少循环氧化应激因子，并提高血清脂联素水平，从而改善糖尿病相关的风险标志物。Dare 等[23]通过麦角硫因（35 mg/kg）联合二甲双胍（500 mg/kg）给予糖尿病大鼠，发现大鼠血清中抗氧化转录因子、细胞保护相关基因的表达升高，以改善糖尿病大鼠的基底膜损伤、肾小球纤维化等症状。Dare 等[24]另一项实验发现麦角硫因联用二甲双胍能够减轻氧化应激、炎症反应，改善糖尿病大鼠肝代谢异常，并降低血糖和胰岛素抵抗。此外，麦角硫因能够通过与Nrf1 蛋白的活性位点结合来抑制Keap2-Nrf2 复合物，提高糖尿病小鼠血清中抗氧化酶、Nrf2、HO-1、NQO1 表达，缓解糖尿病诱发的心脏毒性[25]。2 μmol/L 麦角硫因能通过降低细胞质中NF-κB 的转录途径，阻止促炎因子的产生，抑制大脑神经炎症，改善糖尿病性脑病[26]。

氧化应激是糖尿病发病过程中的最普遍的机制，高糖状态下，机体产生的大量ROS，造成抗氧化系统压力过载，因此麦角硫因不仅能够作为糖尿病的诊断标志物，其强抗氧化作用、独特的食物来源也使其具备辅助治疗糖尿病的可能。

4 对心血管系统疾病的作用

心血管疾病一般泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化等所导致的心脏和全身组织发生的缺血性或出血性疾病。缺血再灌注损伤是诱发各类心血管疾病的首要因素，过渡金属铁和铜是催化心肌缺血再灌注后氧自由基形成的诱因[27-28]。

Smith 等[7]通过同3 236 个调查样本中112 种代谢成分进行分析，发现麦角硫因与健康意识食物模式的相关性最强，并且是降低冠心病、卒中、心血管死亡率和总死亡率的独立预测因子，可以降低心血管疾病患者的死亡率和健康人患心血管疾病的风险。Servillo 等[13]证明麦角硫因可以偶联谷胱甘肽以减少铁基肌红蛋白，螯合过渡金属铁以清除缺血再灌注期间产生的活性氧和活性氮（ROS/RNS）、自由基，调节促炎细胞因子，如IL-1β、TNF-α，并最终预防心肌损伤。这表明麦角硫因的抑制炎症相关途径是缓解各类心血管疾病的主要机制，因此增加麦角硫因的摄入量将是降低心血管疾病风险的辅助医学手段。Martin[29]采用不同浓度的麦角硫因治疗IL-1β 诱导的人主动脉内皮细胞，结果发现经0.1～0.3 mmol/L 麦角硫因干预后的人主动脉内皮细胞中血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、内皮细胞白细胞黏附分子-1（ELAM-1）的表达量显著降低，且该浓度下人单核细胞与人主动脉内皮细胞结合率显著下降。Duan 等[30]连续7 d 给予心肌梗死大鼠10 mg/kg 麦角硫因，发现大鼠超声心动图改善，心脏受损区域面积减少，纤维化程度降低。通过体内外实验验证其机制是麦角硫因抑制NF-κB 依赖性Wnt5a-sFlt-1 途径减少谷胱甘肽硫基化，从而发挥作用。

5 对神经系统疾病的作用

氧化应激是造成抑郁症、阿尔茨海默病、帕金森综合征等神经退行性疾病的主要因素，β-淀粉样蛋白沉积所造成的氧化应激在各类神经系统疾病中发挥重要作用。麦角硫因由特异性转运蛋白OCTN1/SLC22A4 介导，使其从胃肠道吸收分布到包括大脑在内的各种器官中发挥作用[31]。人们从各种动物的大脑中均检测到OCTN1 的表达，同时测定到不同水平的麦角硫因，表明麦角硫因可以透过血脑屏障[32]。Tang 等[33]通过LC-MS/MS 技术探究麦角硫因在小鼠ig 麦角硫因35、70 mg/kg 后在各器官中的摄取和分布情况，发现麦角硫因在所有组织中均高度积累，并在给药2 d 后脑组织中含量提高9.28 倍，提示麦角硫因具备治疗退行性神经病变的可能性。

Jang 等[34]通过给予β-淀粉样蛋白诱导的大鼠嗜铬细胞瘤细胞（PC12）麦角硫因，发现麦角硫因能通过抑制过氧亚硝酸盐的形成和酪氨酸残基的硝化阻碍细胞凋亡。Yang 等[35]通过喂食β-淀粉样蛋白诱导的小鼠麦角硫因2 mg/kg 16 d，发现麦角硫因能显著阻止β-淀粉样蛋白在海马体内的沉积和脑脂质过氧化，恢复乙酰胆碱酯酶活性，维持谷胱甘肽/谷胱甘肽二硫化物的比率和超氧化物歧化酶活性，显著降低小鼠在水迷宫实验中的逃避潜伏期。此外，麦角硫因对D-半乳糖、顺铂诱导的小鼠记忆缺陷模型具有类似作用[36-37]。肠道微生物与退行性神经系统疾病之间的关系是近年来的热点话题，Pan 等[38]通过RNA-seq 技术分析出麦角硫因能沟通调控肠道微生物延长果蝇寿命的机制，主要通过协调胆碱能神经传递、酪氨酸代谢和过氧化物酶体蛋白来保持中枢神经系统的正常状态，并通过改变溶酶体蛋白CTSD 来调节自噬活性，以及通过控制底物进入三羧酸循环来保持正常的线粒体功能。

麦角硫因作为一种能够透过血脑屏障的无毒化合物，能够有效地保护各类神经元细胞，对认知功能障碍、抑郁等中枢神经系统疾病具有良好的防治效果，在当今老龄化和压力日益增长的社会中，服用麦角硫因有望维持大脑健康，预防神经系统疾病的发生[39]。但其能否作为中枢神经系统疾病的生物标志物以及摄入量与安全性之间的关系仍有待研究。

6 对肠道疾病的作用

近年来，炎症性肠病发病率不断上升，主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。尽管其发病原因尚不明确，但主要涉及遗传、环境、微生物、免疫系统之间的相互作用。细胞因子异常释放、肠道免疫失调和菌群失衡是炎症性肠病发生的主要特征[40-41]。Lai 等[42-43]通过代谢组学技术发现克罗恩病患者血清中麦角硫因水平显著低于健康人群，且其受体蛋白OCTN1 在小肠中的高表达与克罗恩病的病程呈显著负相关性。

研究表明，ig 小鼠2 mg/kg 麦角硫因能够降低葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结肠中MPO 含量，并调控CD4+T 细胞和巨噬细胞，以稳定葡聚糖硫酸钠引发的肠道免疫系统异常[44]。另一项实验发现，平菇中提取的麦角硫因能够下调促炎因子表达、抑制TLR4/MyD88/NF-κB 信号通路，显著缓解葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结肠长度缩短和结肠病理损伤[45]。

结直肠癌是炎症性肠炎的终末期阶段，由于其特殊的病位，使得临床常用开放性手术进行治疗，严重降低患者的生活质量，因此通过药物对结直肠癌进行预防或治疗成为研究热点。研究表明，ig 给予小鼠2.8 mg/kg 麦角硫因类似物-硒氨酸后，能够通过抑制髓源性抑制细胞的积累，并减少致癌因子中IFN-γ 的产生，能够预防结直肠癌的发生[46]。D'Onofrio 等[47]在含有2 mmol/L 麦角硫因的培养基中培养人结肠癌细胞72 h，发现结肠癌细胞存活率下降40.7%，相关免疫印迹分析结果表明，麦角硫因是通过上调SIRT3 表达，激活RIP1/RIP3/MLKL途径，促使MLKL 和SIRT3 中的末端效应子相互作用，增强细胞中的氧化应激损伤发挥细胞毒性，但这种作用在人结肠上皮细胞中并不产生。此外，麦角硫因能够改善奥沙利铂在治疗结直肠癌过程中，在背根神经节神经元中的大量积累引发的慢性周围神经病变[48]。

麦角硫因良好的抗炎、抗氧化作用在治疗炎症性肠病中发挥关键作用，但其在癌症中表现出的诱导ROS 积累而产生的细胞毒性值得深入探究。麦角硫因作为铁的螯合剂，干扰芬顿反应，促使Fe3+还原，产生大量ROS，似乎是一种可能的解释[49]。

7 对肝脏疾病的作用

肝脏疾病的初期一般不会出现典型的症状，肝纤维化是多数肝脏疾病必经的生理病理过程，其主要由于组织受到来自化学、辐射刺激或遭受病毒感染等情况引起慢性炎症浸润和持续性氧化应激，导致的器官结构性病变和功能性减退，持续性纤维化将致使器官衰竭，危及生命。多项研究均表明麦角硫因能够降低炎症因子表达，减少氧化应激损伤，从而达到防治肝脏疾病的作用[50-52]。

肝脏和全血中麦角硫因的积累量在各组织中最高，提示麦角硫因具有治疗肝脏疾病可行性[34]，丙型肝炎病毒作为慢性肝病的常见病原体，是造成肝纤维化甚至肝癌的主要诱因之一，已有研究表明，双孢蘑菇中的水溶性成分（主要包括麦角硫因、鸟嘌呤、次黄嘌呤、黄嘌呤、腺嘌呤）通过抑制NS3蛋白酶，抑制丙型肝炎病毒的复制[53]。Bedirli 等[54]通过ig 给予脏脏缺血再灌注大鼠70 mg/kg 麦角硫因，发现给药后肝脏中HSP70 含量升高，肝损伤得到改善，大鼠存活率显著上升。该效果的产生与麦角硫有减少核因子-κB p65 的核易位，抑制PI3K/Akt信号通路，从而减少肝细胞中的铁负荷有关[55]。肝星状细胞经外源性刺激后活化是肝纤维化形成标志，在肝纤维化的初期，肝星状细胞中的OCTN1 表达升高，以缓解氧化应激造成的肝星状细胞持续活化，防止肝纤维化进一步恶化[51]。

尽管麦角硫因对于肝癌的研究较少，但已有研究通过SERS 光谱分析肝细胞癌患者与健康人群相比，血清中的麦角硫因含量更高，这或许与人体自身免疫有关，麦角硫因可以通过其特有的硫醇、硫酮残基与TLR2 配体调节微环境，从而缓解TLR2产生的T 淋巴细胞增殖抑制，以对抗癌细胞的增殖变异[56-57]。细胞中的硫醇结构还能够保护DNA 修饰酶免受致癌物质损伤[58]。

8 对子痫前期的作用

子痫前期是一种严重的妊娠并发症，是造成母婴死亡的最主要原因。子痫前期的发病机制与氧化损伤和炎症反应有关，氧气输送的波动导致胎盘缺血，从而引起线粒体功能障碍，发生氧化应激损伤，治疗子痫前期的一些小分子抗氧化剂如维生素C、维生素E等已经在临床试验中被证明无法穿透线粒体质膜清除活性氧，无法改善子痫前期症状[9,59]，因此探究一种能够清除氧自由基、改善子痫前期症状的药物是必要的。麦角硫因具有重要的细胞保护和抗氧化特性，研究发现麦角硫因明显缓解妊娠大鼠高血压症状，并增加了幼鼠的体质量，降低了子宫灌注压大鼠中抗血管生成的sFlt-1 循环水平，从而降低痫前期的炎症反应[60]。Morillon 等[61]也通过使用子痫前期的子宫灌注压大鼠模型，验证了麦角硫因可能通过提高抗氧化水平和减少与先兆子痫相关的炎症反应来保护线粒体功能。这些研究均表明麦角硫因可能成为治疗子痫前期的潜在药物。

9 对肺损伤的作用

近年来，新型冠状病毒感染在全球范围内爆发，部分新型冠状病毒感染患者在感染后出现严重的肺部损伤，甚至危及生命。许多研究已经确定了麦角硫因的独特细胞保护特性。Cheah 等[17]系统地归纳了麦角硫因在预防、治疗新型冠状病毒感染的可能性，尤其是在老年人、携带基础病的新型冠状病毒感染患者中，这种治疗效果更突出。

Repine 等[62]通过注射IL-6、IFN-γ 模拟肺损伤模型，并在造模前后分别iv 15、150 mg/kg 麦角硫因，结果表明麦角硫因能显著降低肺部中心粒细胞个数，从而起到预防和治疗急性肺损伤的作用。另一项实验验证，连续7 d ig 给予大鼠100 mg/kg 麦角硫因，能够抑制TGF-β1/Smad 信号通路，显著缓解脂多糖诱导的上皮间充质转化，改善肺损伤，且疗效与非布索坦相当[63]。此外，体外实验发现，麦角硫因能够活化NF-κB，上调受损肺泡上皮细胞中的IL-8 以对抗其产生的炎症反应[64]。

10 结语

麦角硫因是一种天然的化合物，其良好的抗氧化和抗炎效果已经得到广泛的实验证明，作为一种适应性抗氧化剂，机体内各组织器官均能摄取分布，能够在保证正常细胞生长的同时起到修复受损细胞、抑制凋亡的作用。作为食用菌来源的化合物，麦角硫因的安全性和稳定性已经得到美国食品药品管理局的认可，在安全范围内摄入麦角硫因能够提高临床治疗糖尿病、器官纤维化、神经系统疾病，子痫前期等多种疾病的疗效。尽管目前对麦角硫因的相关研究较多，但大多集中于麦角硫因的合成途径的开发，以及在食品、化妆品行业的应用，针对其药理作用的相关研究较少，且大多停留于药效阶段，没有深层的机制探究，需要针对麦角硫因发挥药效的作用机制、临床应用的扩大做进一步的深入研究。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突