COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者外周血HMGB1 IL-17及呼出气一氧化氮浓度对预后的预测价值

柏 媛, 李 丽, 和 瑾, 吴 涛, 李梅华

(云南省昆明市第一人民医院, 云南 昆明 650000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)临床特征为持续渐进性呼吸困难、不完全可逆性气流受限,其发病率约为8.2%,5年内病死率约为50%[1,2]。随着病情进展可引起二氧化碳潴留,致使Ⅱ型呼吸衰竭发生,血清因子可参与COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭发生过程[3]。因而血清因子可能作为评估患者病情及预后的潜在指标。高迁移率族蛋白B1(HMGB1)属于炎性介质,可调节炎性反应、氧化应激反应,参与COPD发生过程[4]。白细胞介素-17(IL-17)属于典型炎性因子类物质,且与COPD等呼吸道系统疾病发生发展密切相关[5]。呼出气一氧化氮(FeNO)浓度变化可反映COPD病情严重程度[6]。目前HMGB1、IL-17、FeNO与COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭相关性研究较少,本研究探讨COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者外周血HMGB1、IL-17水平及FeNO浓度,并分析其对预后的预测价值,为临床治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料:选取2021年1月至2022年12月本院收治的100例COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者作为观察组,另选取同期COPD未合并呼吸衰竭患者60例作为对照组,选取同期健康体检者60例作为健康组。观察组:男59例、女41例,年龄60～76(68.02±2.61)岁,体质量指数(BMI)20～26(22.85±0.85)kg/m2,平均动脉压75～92(83.65±2.73)mmHg,吸烟史20例,饮酒史19例,COPD病程2～10(6.20±1.18)年,合并症:糖尿病20例、高血压27例;COPD分级:Ⅲ级56例、Ⅳ级44例。对照组:男35例、女25例,年龄62～75(68.74±2.08)岁,BMI 19～26(23.01±0.92)kg/m2,平均动脉压75～94(84.32±3.01)mmHg,吸烟史12例,饮酒史11例,COPD病程1～10(6.09±1.07)年,合并症:糖尿病12例、高血压16例;COPD分级:Ⅲ级33例、Ⅳ级27例。健康组:男38例、女22例,年龄61～75(68.19±2.19)岁,BMI 19～27(22.93±1.03)kg/m2,平均动脉压75～93(83.96±2.81)mmHg,吸烟史15例,饮酒史14例。各组一般资料比较无明显差异(P>0.05),具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准。

1.2纳入与排除标准:纳入标准:符合COPD诊断标准;符合Ⅱ型呼吸衰竭诊断标准,且经血气分析证实;机械通气时间>48h;依从性良好者;认知功能、言语沟通正常者;签署知情协议。排除标准:闭塞性细支气管炎、支气管扩张症;合并间质性肺炎、肺结核、肺部肿瘤者;入组前两周使用抗生素、抗菌药物治疗者;伴有严重血流动力学不稳定者。

1.3方 法

1.3.1治疗方法:观察组、对照组研究对象入院后予以常规治疗。抗生素:依据常见致病菌类型、耐药流行趋势选择抗生素;支气管扩张剂:静脉滴注氨茶碱注射液0.25g,1次/d;祛痰药:静脉滴注注射用盐酸氨溴索30mg,1次/d。依据住院28d预后情况分为病死者、存活者。

1.3.2收集临床资料:采用问卷调查方式收集受试者临床资料,包括性别、年龄、BMI、COPD病程、Ⅱ型呼吸衰竭病程、急性加重次数、吸烟史、饮酒史、糖尿病、高血压、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、pH值、氧分压(PO2)、二氧化碳分压(PCO2)、心率、急性生理和慢性健康状况(APACHEⅡ)评分。APACHEⅡ包括急性生理、慢性健康、年龄,总分为70分,评分越高表明病情越危重。

1.3.3检测外周血HMGB1、IL-17水平及FeNO浓度:健康组于体检当日,观察组、对照组于入院时,分别采集空腹静脉血5mL离心后取血清,置于-80℃冰箱保存。采用ELISA法检测血清HMGB1、IL-17水平,上海酶联生物公司提供IL-17检测试剂盒,上海江莱生物科技有限公司提供HMGB1检测试剂盒,检测仪器为Bio-Rad 550型酶标仪(美国Bio-Rad公司)。采用SUNVOU纳库伦呼出气一氧化氮分析仪(无锡市尚沃医疗电子股份有限公司)检测FeNO浓度。

1.4观察指标:①比较各组外周血HMGB1、IL-17水平及FeNO浓度,并分析HMGB1、IL-17与FeNO相关性。②比较不同预后患者外周血HMGB1、IL-17水平及FeNO浓度,分析COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者预后影响因素。③交互作用分析HMGB1、IL-17、FeNO交互作用对COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者预后的影响。④分析入院时HMGB1、IL-17、FeNO对预后的预测价值。

2 结 果

2.1各组外周血HMGB1、IL-17及FeNO比较:观察组外周血HMGB1、IL-17及FeNO高于对照组、健康组(P<0.05),对照组外周血HMGB1、IL-17及FeNO高于健康组(P<0.05)。见表1。

表1 各组外周血HMGB1 IL-17及FeNO比较

2.2外周血HMGB1、IL-17与FeNO的相关性分析:相关系数分析可知,COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者外周血HMGB1、IL-17与FeNO呈正相关(P<0.05)。见图1。

图1 外周血HMGB1、IL-17与FeNO的相关性

2.3不同预后患者临床资料比较:不同预后患者性别、年龄、BMI、COPD病程、Ⅱ型呼吸衰竭病程、吸烟史、饮酒史、糖尿病、高血压、TC、TG、HDL-C、LDL-C、pH值、PO2、PCO2及心率比较,差异无统计学意义(P>0.05),病死者急性加重次数≥2次比例、APACHEⅡ评分、外周血HMGB1、IL-17与FeNO均高于存活者(P<0.05)。见表2。

表2 不同预后患者临床资料比较

2.4COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者预后的Lasso-Logistic回归分析:本研究纳入100例COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者(病死者26例,存活者74例),经Lasso回归,22个因素精简为5个较为重要的影响因素(急性加重次数≥2次、APACHEⅡ评分、外周血HMGB1、IL-17与FeNO),见图2。以COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者预后为因变量(存活者=0,病死者=1),将Lasso筛选出的5个影响因素:急性加重次数(<2次=1,≥2次=2)、APACHEⅡ评分(按实际值赋值)、HMGB1(按实际值赋值)、IL-17(按实际值赋值)、FeNO(按实际值赋值)作为自变量,多因素Logistic回归分析显示,急性加重次数≥2次比例、APACHEⅡ评分、外周血HMGB1、IL-17与FeNO均为COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者预后的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

图2 Lasso回归模型筛选影响COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者预后的相关因素

表3 COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者预后影响因素的Logistic回归分析

2.5FeNO与外周血HMGB1、IL-17交互作用对COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者预后的影响:以FeNO>50.12ppb、HMGB1>7.31μg/L、IL-17>72.15ng/L为暴露,否则为非暴露,分析FeNO与外周血HMGB1、IL-17交互作用对COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者预后的影响。以FeNO、HMGB1均无暴露为参比,结果显示,当高FeNO、高HMGB1同时处于暴露状态的病死者风险为9.429倍,联合暴露增强了病死者风险;以FeNO、IL-17均无暴露为参比,结果显示,当高FeNO、高IL-17同时处于暴露状态的病死者风险为6.200倍,联合暴露增强了病死者风险。见表4。

表4 FeNO与外周血HMGB1 IL-17交互作用对COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者预后的影响

2.6外周血HMGB1、IL-17及FeNO对预后的预测价值:以病死者为阳性,存活者为阴性,绘制ROC曲线分析可知,外周血HMGB1、IL-17及FeNO预测预后的AUC分别为0.810(0.719～0.881)、0.800(0.708～0.873)、0.836(0.748～0.902),建立HMGB1、IL-17及FeNO联合预测的Logistic模型,结果显示,HMGB1、IL-17及FeNO联合预测预后的AUC为0.938(0.871～0.976),进一步对各预测方案预测价值比较显示,HMGB1、IL-17及FeNO联合预测的AUC明显较单独指标高(P<0.05)。见图3,表5。

图3 HMGB1、IL-17及FeNO预测预后的ROC曲线

表5 HMGB1 IL-17及FeNO对COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者预后的预测价值

3 讨 论

COPD发病机制与内皮细胞功能失调、气道炎性反应、氧化应激损伤有关,肺部感染、低氧血症可引起肺小动脉痉挛,增加血流阻力,诱发肺部动脉血管重塑,进而引起Ⅱ型呼吸衰竭,HMGB1可经旁分泌、内分泌途径,促进内皮细胞、单核细胞合成大量炎性因子,扩大炎性级联反应,促使多器官组织损伤[7]。本研究结果显示,观察组外周血HMGB1水平高于对照组、健康组,且对照组高于健康组,提示HMGB1水平升高可能促进COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭发生。HMGB1释放至细胞外可激活炎性通路,促进炎性因子生成,加重体内炎性细胞浸润,并以趋化因子形成,促进巨噬细胞迁移,引起呼吸道病理变化,损伤呼吸道上皮细胞,影响患者肺功能,并可引起气道平滑肌增生、纤维化,致使呼吸功能减退,促进呼吸衰竭发生[8]。IL-17可刺激肥大细胞、单核细胞等生成炎性细胞因子,放大级联反应,引起肺组织炎性反应,加重肺部损伤程度[9]。本研究结果显示,观察组外周血IL-17水平高于对照组、健康组,且对照组高于健康组,提示IL-17水平升高可能引起成纤维细胞分化、增殖障碍,进而促进Ⅱ型呼吸衰竭发生。由此推测IL-17水平升高可激活炎性细胞释放炎性因子,造成呼吸道肺泡上皮损伤,引起肺部换气功能障碍。FeNO属于无创性评估气道炎性的方法,可用于诊断肺部疾病,嗜酸性粒细胞性气道炎症与FeNO浓度密切相关,同时FeNO是由多种炎性细胞分泌产生,可参与呼吸道上皮细胞损伤过程,且与肺部感染严重程度有关[10]。本研究结果显示,观察组FeNO高于对照组、健康组,且对照组高于健康组,且HMGB1、IL-17与FeNO呈正相关,提示HMGB1、IL-17、FeNO可共同参与COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭发生发展过程。其原因可能为HMGB1可促进炎性因子表达,放大炎性反应;IL-17可激活Th1细胞免疫应答,促进炎性因子生成,进而提高FeNO浓度。

Lasso回归属于一种变量筛选方法,其在原有损失函数基础上增加惩罚回归系数λ,随着λ值增大,部分自变量回归系数收缩至0,可提高模型的可解释性,多因素Logistic回归分析进一步筛选独立预测变量建立模型,本研究结果显示,急性加重次数≥2次比例、APACHEⅡ评分、HMGB1、IL-17与FeNO为预后的独立危险因素。急性加重次数增加、APACHEⅡ评分升高可增加COPD患者预后不良发生风险[11]。交互作用是指一个因素不同水平之间反应量差异依赖于其他因素的水平变化,本研究的新发现在于FeNO、HMGB1高表达同时处于暴露状态的COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者病死风险为9.429倍,即FeNO、HMGB1同时高表达可增加预后不良发生风险;FeNO、IL-17高表达同时处于暴露状态的COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者病死风险为6.200倍,即FeNO、IL-17同时高表达可增加预后不良发生风险。其原因可能在于HMGB1、IL-17、FeNO高表达者体内炎性反应程度较高,气道损伤程度较为严重,致使患者预后不良。本研究采用ROC分析发现HMGB1、IL-17、FeNO联合预测预后的AUC高于单独指标预测,证实联合预测效能更佳。

综上所述,COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者外周血HMGB1、IL-17水平及FeNO浓度升高,联合检测其水平可提高对患者预后的预测效能。