血栓通胶囊联合康柏西普治疗在视网膜中央静脉阻塞合并黄斑水肿患者中的应用研究

唐会超, 李 满, 王冬梅, 周 玉, 陈宝兴

(三六三医院眼科, 四川 成都 610041)

视网膜中央静脉阻塞(Central retinal vein occlusion ,CRVO)属于视网膜血管疾病,是对视功能产生严重危害的眼底病之一[1]。CRVO病因往往较为复杂,多因血液成分变化、血管壁结构变化、静脉压迫、血流动力学紊乱等致病,患者常伴高血压、糖尿病等。CRVO中缺血型往往黄斑水肿较为严重,且常伴有多种并发症,预后差。CRVO患者黄斑水肿形成时,血管内皮生长因子 ( Vascular endothelial growth factor,VEGF) 高表达增加了血管通透性,进一步诱导液体渗漏,由此视网膜出现水肿,形成黄斑水肿。康柏西普可抑制VEGF和受体正常结合过程,阻碍新生血管生成,从而达到有效控制黄斑水肿,抑制疾病进展,促进阻塞部位通畅的目的,被应用于临床CRVO相关疾病的治疗中[2]。血栓通胶囊成分为三七、玄参、丹参、黄芪,具化瘀活血、补气滋阴、生津益气之效,可减轻血小板聚集状态,改善机体凝血功能,保护微血管[3]。本研究将康柏西普联合血栓通胶囊应用于CRVO的治疗中,并与单纯康柏西普玻璃体腔内注射比较,旨在为临床CRVO治疗提供参考,报告如下。

1 对象与方法

1.1一般资料:2019年10月至2021年9月CRVO合并黄斑水肿患者90例,采用简单随机分组法,利用随机数字表产生随机数据,将以上研究对象分为A组、B组,每组45例,两组一般资料(P>0.05)。见表1。纳入标准:①符合《眼科学》缺血型CRVO诊断,合并黄斑水肿[4],患眼视力下降严重,存在相对性瞳孔传入缺陷;视盘高度水肿,边界较为模糊,视网膜中静脉血管迂曲且呈现扩张状态;动脉血管直径较细,广泛出血,形成絮状斑,视网膜有一定程度的水肿,黄斑区水肿且出现硬性渗出表现;眼底荧光血管造影检查显示静脉扩张迂曲,回流耗时延长,管壁出现着色,视乳头存在毛细血管扩张、渗漏状态,荧光遮蔽,无灌注区大小超10个视乳头面积,形成微血管瘤,黄斑区呈现出花瓣状渗漏;光相干断层扫描结果显示,黄斑区周围视网膜出现弥漫性的增厚现象或伴有囊样水肿改变;②年龄≥18岁;③单眼发病;④既往无内眼手术史,未合并其它眼部疾病。排除标准:①合并黄斑裂孔、高度近视等其它眼部疾病类型;②过敏体质或合并其它疾病不能行眼底荧光血管造影患者;③合并血液疾病、恶性肿瘤、严重器质疾病者;④妊娠或哺乳期;⑤长期口服抗凝药物或者存在视神经毒性药物。本研究经医院伦理委员会批准,患者签署知情同意书。

表1 A组与B组CRVO合并黄斑水肿患者一般资料比较

1.2方法:两组均积极治疗基础疾病,合理使用降压药,调节血脂和血黏度,控制糖尿病。B组局麻下玻璃体腔注射康柏西普,抽取康柏西普眼用注射液(成都康弘,S20130012,规格10mg/mL、0.2mL/支),剂量为0.05mL,眼颞下进针并推注,退针后压迫针眼30s左右,包扎,术后给予左氧氟沙星,4次/d,持续1周。所有患者均通过3+PRN方案,共注射3次,每次间隔1个月。注射后第7d给予黄斑区激光光凝疗法:采用VISSULAS 532 s激光仪,波长532nm,曝光时间:0.1～0.2s,光斑直径:100～200μm,能量:90～200mW,根据眼底荧光造影无灌注区位置给予光凝处理;针对黄斑水肿合并症给予“C形”或“O形”格栅样激光光凝方案。A组给予康柏西普联合血栓通,康柏西普、激光光凝治疗同B组,同时予口服复发血栓通胶囊(广东众生,Z20030017,规格0.5g/粒),1.5g/次,3次/d,持续3个月。

1.3观察指标

1.3.1疗效评估:①显效:视力达疾病前或者是提升幅度达到4行以上,出血吸收完全,视网膜循环改善明显,毛细血管渗漏情况改善甚至完全消失;②有效:视力提升1～3行,出血被部分吸收,循环改善,仍伴有少量渗出;③无效:患者视力无提高,持续黄斑水肿,视网膜循环未得到改善,仍存在大量出血。

1.3.2视力起效、视网膜循环时间:釆用国际标准视力表观察患者视力,按无光感、光感、手动、指数、0.02、0.04、0.1……1.2、1.5分级,增进一级为一行,检查1次/2d,记录视力提高一行时所花费的时间,即视力起效时间,通过眼底荧光血管造影机(福达光电设备,FVC-45型)观测视网膜循环时间。

1.3.3黄斑中心视网膜厚度:黄斑中心视网膜厚度(central macular thickness,CMT)采用德国蔡司OCT于治疗前及治疗1、2、3个月后测量。

1.3.4眼底血流动力学指标:治疗前后通过飞利浦HDI-5000多普勒超声检测收缩期峰值和舒张末期血流速度、搏动及阻力指数。

1.3.5最佳矫正视力:最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)检测,采用标准视力表,患者站于4米处,辨认最大一行,若认清的字母数在4个及以上,则从上到下依次进行辨认,视力得分=准确辨别字母数+30;若字母识别不足4,则1米距离站立,从上到下依次辨认,视力得分=准确辨别字母数,按Holladay法转换成Log MAR。

1.3.6血清指标:治疗前及治疗3个月后,取空腹静脉血5 mL,离心并取上清液(4500r/min、15min),检测白介素-6(IL-6)、一氧化氮合成酶(NOS)以及VEGF水平(试剂盒:武汉默沙克)。

1.4统计学方法:采用SPSS21.0,临床疗效、不良反应发生率等计数资料组间比较采用χ2检验,计量资料CMT、BCVA水平组间多个时间点比较采用重复测量方差,进一步两两比较采用LSD检验;视力起效、视网膜循环时间、眼底血流动力学、血清指标水平组间比较采用独立样本t检验,组内治疗前后比较采用配对样本t检验,α=0.05。

2 结 果

2.1临床疗效:两组有效率比较差异无统计学意义(χ2=0.179,P=0.673>0.05)。见表2。

表2 临床疗效比较n(%)

2.2视力起效、视网膜循环时间:A组视力起效较B组时间短,差异有统计学意义(t=2.237,P=0.028<0.05);治疗后两组视网膜循环时间比较差异无统计学意义(t=1.149,P=0.156>0.05)。见表3。

表3 视力起效视网膜循环时间比较

2.3CMT水平比较:重复测量方差分析结果显示,两组治疗前及治疗后1、2、3个月CMT水平时间主效应、分组与时间交互作用有统计学意义(F组间=7.173,P=0.022<0.05;F时间=1022.000,P<0.001;F交互=4.140,P=0.039<0.05);两组治疗前CMT水平比较差异无统计学意义(P>0.05);两组治疗后1、2、3个月CMT水平较治疗前降低,差异有统计学意义(P<0.05);两组治疗1个月后CMT比较差异无统计学意义(t=0.737,P=0.463>0.05);A组治疗2个月、3个月后CMT水平小于B组,差异有统计学意义(t=3.470、2.104,P=0.001、0.038均<0.05)。见表4。

表4 CMT水平比较

2.4治疗前后眼底血流动力学:两组治疗前眼底收缩期峰值血流速度、舒张末期血流速度、阻力指数、搏动指数比较差异无统计学意义(P>0.05);两组治疗后收缩期峰值与舒张末期的血流速度均较治疗前增高,阻力指数、搏动指数较治疗前降低,差异有统计学意义(P<0.05);A组治疗后收缩期峰值与舒张末期的血流速度较治疗前升高值大于B组,阻力指数、搏动指数较治疗前下降值大于B组,差异有统计学意义(t=7.240、6.452、6.202、6.442,P均<0.001)。见表5。

表5 眼底血流动力学比较

2.5不同时间点BCVA水平:重复测量方差分析结果显示,两组治疗前及治疗后1、2、3个月BCVA水平时间主效应、分组与时间交互作用有统计学意义(F组间=4.105,P=0.048<0.05;F时间=128.000,P<0.001;F交互=5.723,P=0.030<0.05);两组治疗前BCVA log MAR水平比较差异无统计学意义(P>0.05);两组治疗后1、2、3个月BCVA log MAR较治疗前降低,差异有统计学意义(P<0.05);A组治疗1个月后BCVA log MAR水平低于B组,差异有统计学意义(t=2.472,P=0.015<0.05);两组治疗2个月、3个月后BCVA水平比较差异无统计学意义(t=1.697、0.728,P=0.093、0.469,均>0.05)。见表6。

表6 不同时间点BCVA变化

2.6治疗前后血清指标:两组治疗前血清NOS、IL-6、VEGF水平比较差异无统计学意义(P>0.05);两组治疗后血清NOS水平较治疗前升高,VEGF、IL-6水平较治疗前降低,差异有统计学意义(P<0.05);A组治疗后血清NOS水平较治疗前升高值大于B组,IL-6、VEGF水平较治疗前下降值大于B组,差异有统计学意义(t=7.799、15.034、4.973,P均<0.001)。见表7。

表7 血清指标水平比较

2.7两组不良反应比较:A组11例患者出现注射后结膜下出血,1周内均自行吸收,4例患者出现眼压升高情况,局部予以降眼压药物后,随访眼压恢复,不良反应发生率为33.33%(15/45);B组13例患者出现注射后结膜下出血,3例患者眼压升高,后续均恢复正常,不良反应发生率为35.56%(16/45),两组不良反应发生情况比较(χ2=0.049,P=0.824>0.05)。

3 讨 论

CRVO患者视网膜出血、黄斑水肿等可造成视力障碍。康柏西普由我国自主研发,由人VEGFR-1中的Ig样区域2和VEGFR-2中的3、4及人Ig Fc片断融合形成,可阻断VEGF-A和VEGF-B,减少新生血管形成,靶点多、亲和力强、作用久[5]。目前康柏西普玻璃体注射已经逐步应用于CRVO的治疗中。然而,单纯康柏西普玻璃体腔内注射在视网膜微循环改善、视细胞缺血缺氧改善方面的作用效果有限。

在中医眼科中,CRVO属“暴盲”范畴,气血不畅,眼络瘀滞,血不循经,目内溢出。血栓通胶囊由黄芪、三七、玄参、丹参四种药物构成,黄芪属于补气药物,具有利水消肿,托毒生机之效,可促进细胞代谢,加快全血细胞发育成熟,加强造血系统功能,减少血栓形成,缓解自由基损伤;三七止血化瘀,定痛消肿,三七皂苷成分可抑制视网膜神经节细胞中转录因子活化,减少凋亡,减轻再灌注损伤;玄参清热凉血、散结解毒,具降压、降眼压等作用;丹参消痈凉血、安神清心,可减少视网膜自由基水平,减轻氧化损伤,减弱视网膜缺血再灌注损伤[6]。相关研究显示[7],血栓通应用于CRVO治疗,可在一定程度上促进患者阻塞点的复通以及再灌注。血栓通胶囊应用于CRVO的治疗中具有化瘀活血,疏通经络,改善局部缺血缺氧之效。

CRVO患者因视网膜出现循环障碍,导致血管屏障以及色素上皮细胞受到破坏,致使液体出现渗漏并聚集于黄斑区导致水肿,同时VEGF高表达进一步诱导新生血管形成,加重黄斑水肿。马宏杰等[8]研究中将血栓通胶囊应用于CRVO继发黄斑水肿中,发现其可加快黄斑水肿消退。本研究中,治疗后,两组CMT水平均较治疗前减小,且治疗后2、3个月时,A组CMT小于B组,表明康柏西普联合血栓通胶囊更有利于患者黄斑水肿消退,与上述研究结果一致。康柏西普联合血栓通胶囊治疗中,康柏西普玻璃体腔内注射后可快速提高玻璃体腔药物浓度水平,降低VEGF水平,有效抑制眼底新生血管生长,降低视网膜厚度,在此基础上进一步联合使用血栓通胶囊促使视网膜出血、渗出,强化水肿消退。研究发现,血栓通胶囊可缩短凝血时间,有效防止血栓的形成[9]。本研究中,两组治疗后眼底血流动力学改善,康柏西普注射避免了血-眼屏障对药物吸收形成的阻碍,使得药物得以直接于病变部位作用,调控血管通透性,改善微循环。与此同时本研究显示A组联合用药患者眼血流动力学指标改善效果优于B组,血栓通胶囊通过血管扩张、视盘血供改善等增加视乳头处血管容量,加快血液流速,改善血液浓、黏、凝状态,有利于血栓溶解,增加眼血管动脉流量水平。

CRVO患者视功能丧失通常由黄斑水肿、黄斑缺血、玻璃体出血导致。本研究结果显示,患者康柏西普注射后视力均改善,黄斑水肿等控制有效,视力逐步恢复,且A组起效时间更短,3个月的治疗后视力改善更优,联合使用血栓通胶囊有助于缺血组织侧枝循环建立,以利于视功能改善。作为血管活性物质,NOS影响微循环,防止白细胞等损害血管壁;VEGF高表达状态下,发挥促进视网膜上新生血管生长的作用,致使病情加重;作为炎性因子,IL-6活性状态下大量炎性细胞生成,刺激内皮细胞出现增生[10]。本研究中治疗后,相较于B组,A组NOS高表达,VEGF、IL-6低表达,血栓通使凝血时间缩短,并有效作用于患者血管,促使血管扩张和血块溶解,减少渗漏,患者微循环改善,血液流动加快,缺血缺氧有所减轻。进一步验证药物使用安全性,康柏西普的应用中,出现的常见不良反应包括眼部感染、眼压升高、结膜下出血,晶状体混浊加重等,本研究中两组部分患者出现膜下出血、眼压升高,经对症处理后,患者症状缓解,未影响到疾病治疗过程,同时两组发生的不良反应情况比较无差异,说明血栓通的联合应用未导致患者不良反应风险的增加,用药方案具有较高的安全性。本研究的不足之处在于未对患者后续恢复情况作进一步研究,后续将进一步延长随访时间,观察其远期疗效。

综上所述,相较于单纯康柏西普,联合使用血栓通胶囊治疗CRVO,有利于减轻患者黄斑水肿,改善视网膜微循环,加快患者视力恢复。