首发精神分裂症病人糖代谢指标与性激素水平的相关性

郝 萌，郎小娥，栗恺雯，刘 彩

1.山西医科大学第一临床医学院，山西 030001；2.山西医科大学第一医院

精神分裂症是一种病因至今仍不明确的慢性重型精神疾病，具有较高的复发率及致残率。性激素水平存在性别差异，不同性别精神分裂症病人的临床表现也存在明显的差异，男性的阴性症状、认知损害症状和社会功能损害症状均更严重，而女性的情感症状、自残和自杀企图更为突出。性激素中的雌激素缺乏在男性和女性精神分裂症病人中均很多见，并且与精神病性症状的严重程度相关[1]。研究表明，与健康对照组相比，女性精神分裂症病人雌激素水平降低，男性精神分裂症病人睾酮水平降低，即使是在精神分裂症发病的前驱期就已经存在上述异常[2]。研究发现，性激素，特别是雌激素，对女性精神分裂症病人有一定程度的保护作用，女性雌激素的降低加重了精神分裂症的风险，延长了精神分裂症的病程[3]。精神分裂症病人存在多种内分泌紊乱，除性激素失调外，还存在糖代谢异常。荟萃分析发现，首发未用药精神分裂症病人空腹血糖水平、空腹胰岛素水平、胰岛素抵抗指数均显著高于健康人群，糖化血红蛋白与健康人群比较差异无统计学意义[4]。课题组前期研究发现，与健康人群比较，首发精神分裂症病人在发病早期尚未用药时，就已经存在代谢综合征及其组分异常，精神分裂症病人的代谢综合征及其组分异常程度和精神病性症状的严重程度密切相关[5]；早发与成年发病的精神分裂症病人在代谢异常模式、危险因素及其与临床特征的关联方面均存在显著差异[6]。在多囊卵巢综合征病人中，高雄激素水平可通过多种途径使胰岛β 细胞功能恶化，加重胰岛素抵抗，从而导致糖代谢受损[7]。但精神分裂症病人糖代谢异常与性激素紊乱之间是否存在相关性的报道较少，本研究试图探讨首发未用药精神分裂症病人糖代谢指标与性激素水平之间是否存在内在联系。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2020 年7 月—2022 年9 月在山西医科大学第一医院精神卫生科门诊就诊的83 例首发未用药精神分裂症病人作为研究对象，其中男41 例，女42 例。由于不同性别的性激素水平正常值参考范围不同，故将男性精神分裂症病人与女性精神分裂症病人分开讨论。本研究已通过山西医科大学第一医院伦理委员会批准。纳入标准：符合美国精神障碍诊断与统计手册第5 版（DSM-5）中精神分裂症的诊断标准；首次发病；未接受过任何药物治疗；年龄16～45 岁；汉族。排除标准：合并有糖尿病、严重躯体疾病、脑器质性精神障碍者；有药物滥用或药物依赖史；妊娠期、哺乳期、绝经期妇女；合并其他精神疾病及神经疾病。

1.2 资料收集方法

收集首发未用药精神分裂症病人一般人口学资料信息，包括年龄、性别、病程、身高、体重、吸烟史、婚姻状况等，计算体质指数（BMI）。采集研究对象空腹静脉血，使用日本日立公司生产的HITACHI 7600 全自动生化分析仪及上海科华公司生产的葡萄糖测定试剂盒测定其空腹血糖水平（FBG），使用德国罗氏诊断有限公司生产的Cobas501 及其配套试剂盒测定糖化血红蛋白（HbA1c）水平，使用德国罗氏诊断有限公司生产的Cobas6000 及其配套试剂盒测定空腹胰岛素（FINS）水平，采用稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。采 用美国贝克曼库尔特公司生产的DxI800A 免疫分析仪器及其配套试剂盒测定性激素水平，包括雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、孕酮（PROG）、黄体生成素（LH）、睾酮（TESTO）、血清催乳素（PRL）。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0 进行统计学分析。符合正态分布的定量资料用均数±标准差（±s）表示，非正态分布的定量资料用中位数(四分位数)[M(P25,P75)]表示。采用Pearson 相关性分析、Spearman 秩相关分析探讨变量之间的相关性。采用多重线性回归分析探讨首发未用药精神分裂症病人糖代谢指标的影响因素。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 首发精神分裂症病人一般资料、性激素水平及糖代谢指标情况（见表1）

表1 首发精神分裂症病人一般资料、性激素水平及糖代谢指标情况

2.2 首发精神分裂症病人性激素水平与糖代谢指标 的相关性（见表2、表3）

表2 男性首发精神分裂症病人糖代谢指标与性激素水平的相关性

表3 女性首发精神分裂症病人糖代谢指标与性激素水平的相关性

2.3 多因素分析

以病人FBG 及经对数转换后符合正态分布的FINS、HOMA-IR 值作为因变量，将相应相关性分析中有统计学意义的性激素指标及一般人口学资料[年龄、病程、BMI、吸烟史（无吸烟史=0，有吸烟史=1）、婚姻状况（未婚=0，已婚=1）]为自变量，分别进行多重线性回归分析。结果见表4～表8。

表4 女性病人FBG 影响因素的线性回归分析结果

表5 男性病人FINS 影响因素的线性回归分析结果

表6 女性病人FINS 影响因素的线性回归分析结果

表7 男性病人HOMA-IR 影响因素的线性回归分析结果

表8 女性病人HOMA-IR 影响因素的线性回归分析结果

3 讨论

本研究结果显示，首发未用药女性精神分裂症病人FINS、HOMA-IR 与雌激素水平呈负相关。既往研究证明，内源性雌激素可以通过活化存在于大脑、骨骼肌、脂肪组织、肝脏和胰岛β 细胞中的雌激素受体，起到帮助维持能量平衡的作用[8]。雌激素缺乏和糖代谢紊乱之间存在很强的相关性，与同年龄段男性相比，绝经前的女性胰岛素敏感性更强、糖尿病发病率更低，但是这种性别优势在女性绝经后消失，导致这一现象的部分原因为绝经后内源性雌激素减少[9]。一项动物研究发现，雌激素还可以通过诱导抗氧化基因保护大鼠免受氧化应激，增强胰岛素敏感性，从而降低糖尿病的发病风险[10]。

本研究结果还显示，首发未用药男性精神分裂症病人FINS、HOMA-IR 与TESTO 呈负相关。TESTO对胰岛β 细胞上雄激素受体的作用是通过调节cAMP依赖的蛋白激酶A 通路，进而增强胰高血糖素样肽-1对其受体的胰岛素调节作用；通过基因测序发现，雄激素受体缺乏的胰岛存在参与炎症和胰岛素分泌相关基因表达的改变，证明TESTO 在维持男性胰岛β 细胞功能稳定中起到重要作用[11]。研究表明，与健康对照组相比，胰岛素敏感的男性性腺功能减退症病人，虽然糖酵解并没有发生改变，但通过代谢组学分析发现一些典型代谢途径发生了明显变化，由于其胰岛素仍能发挥作用，证明这些变化应只与TESTO 水平降低有关[12]。Souteiro 等[13]对150 例肥胖男性病人进行回顾性研究发现，有52%的病人存在TESTO 缺乏，并且其TESTO 水平与胰岛素抵抗指数呈负相关。另外一项在18～25 岁肥胖男性中进行的横断面研究也发现,胰岛素抵抗可能是肥胖男性出现TESTO 降低的原因之一[14]。

研究发现，外周胰岛素水平升高时，通过血脑屏障进入脑脊液的胰岛素相应增加，导致血脑屏障对胰岛素的通透性下降，进而限制了胰岛素向大脑的转运，这可能是导致大脑产生胰岛素抵抗的重要机制之一[15]。外周胰岛素通过血脑屏障进入大脑，可通过作用于中脑-边缘系统多巴胺通路调节多巴胺释放。在健康志愿者中，细胞外多巴胺水平较高时，血糖水平较低。但在首发精神分裂症病人中，这种关系发生了逆转，提示这可能是一种精神分裂症潜在的致病机制[16]。此外，胰岛素抵抗被证明与精神分裂症的多基因风险相关，并且这种相关性不受人口学资料（包括年龄、种族等）、生活方式、临床因素的影响[17]。胰岛素受体广泛分布于海马、大脑皮层、嗅球、下丘脑等，海马结构是大脑边缘系统的重要组成部分，在学习、记忆、情绪、行为、内分泌调节中起着关键作用。一项针对精神分裂症病人以及精神分裂症高危人群进行的脑结构影像学研究发现，精神分裂症病人的双侧海马体体积缩小，并在精神分裂症病情发展过程中逐渐进展甚至出现萎缩[18]。糖尿病模型大鼠的研究表明，胰岛素可以提高海马中磷酸化胰岛素受体、磷酸化胰岛素受体底物1 和去乙酰化酶Sirtuin1 的表达水平，有助于改善糖尿病模型大鼠受损的认知功能[19]。海马中也含有高密度的性激素受体，雄激素中的TESTO 可以直接与雄激素受体结合，也可以在大脑中转化为雌激素后与雌激素受体结合发挥神经保护作用。海马CA1 区神经元突触可塑性指标的长时程增强与空间学习和记忆密切相关[20]。研究发现，TESTO 可以通过调节CA1 区神经元的突触可塑性，进而影响空间记忆功能[21]。除TESTO 外，雌激素在海马突触的可塑性方面也发挥着重要的作用，长期雌激素缺乏可以导致海马树突棘的数量减少，海马突触发生破坏，加剧空间学习和记忆缺陷[22]。雌激素可以通过雌激素信号传导起到神经保护作用，在突触可塑性、抗氧化应激以及对兴奋性毒性的保护作用中具有重要意义，雌激素水平与女性精神分裂症病人临床风险密切相关[23]。雌激素也可以通过促进海马脑区脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，帮助改善记忆等认知功能[24]。BDNF 是神经系统发育过程中重要的生存和分化因子，通过多种下游信号通路激活原肌球蛋白相关激酶B（TrkB），影响神经元存活、生长和神经可塑性。高血糖水平会导致大脑中BDNF 分泌受到抑制，糖尿病病人的BDNF 水平与健康人群相比显著降低；此外，BDNF 可以减轻糖尿病小鼠的胰岛素抵抗，减轻糖代谢异常的损害[25]。有研究发现，精神分裂症病人的BDNF 水平及相关基因多态性与其首次发病年龄、症状严重程度、认知功能的损害程度均存在相关性[26]。

但由于本研究样本量较少，缺乏健康对照组，只进行了横断面研究，在后续研究中需进一步扩大样本量，并进行治疗前后的纵向研究。