不典型大汗腺腺病16例临床病理分析

夏 云,瞿 伟,涂剑宏,周国凤,杨 柳

不典型大汗腺腺病(atypical apocrine adenosis, AAA)是一种少见的乳腺增生性病变,近年来随着粗针穿刺活检技术的增加,AAA诊断率增加,因此病理学工作者可能会越来越多在病理诊断中遇到它。本文回顾性分析16例AAA的临床表现和病理组织学特征,以及与其它相似病变的鉴别诊断,旨在提高对其的认识。

1 材料与方法

1.1 材料收集2014年1月～2021年12月南昌市第三医院送检的16例AAA。16例均为女性,年龄38～63岁。其中9例为触及乳腺肿块就诊,彩超发现病变4类而行手术切除,余7例为体检彩超发现乳腺结节而予以手术切除。

1.2 标本处理所有标本均经10%中性缓冲福尔马林固定,徕卡全自动脱水机脱水,常规石蜡包埋,4 μm厚切片,徕卡全自动染色机染色制片。所有病例均经2位乳腺专科医师复阅切片明确诊断。

1.3 方法免疫组化切片厚4 μm,裱于防脱玻片上,烤片过夜。采用免疫组化SP法染色,一抗包括ER、PR、HER2、AR、GCDFP-15、Ki-67、p53、CKpan、p63、SMA、Calponin、CK5/6、BCL-2,试剂购自福州迈新公司和河南赛诺特生物公司,二抗购自福州迈新公司。操作步骤严格按照试剂盒说明书进行,根据抗体类型选择相应的抗原修复方法,所有抗体免疫组化染色均设置阳性和阴性对照。

2 结果

2.1 临床特征位于左侧乳腺10例,右侧乳腺6例。临床表现为乳腺实质内肿块或局部增厚,伴疼痛或压痛,病程长短不一(1周～6个月不等),在临床、钼靶和大体上可以类似乳腺癌。16例中12例行肿块切除术,4例行肿块旋切术。

2.2 眼观12例肿块切除标本大体病变相似,都表现为灰白、灰黄组织一块,切面灰白、灰黄色,可见质硬区,与周围组织边界欠清。4例旋切标本为灰白色条状组织。

2.3 镜检16例镜下表现类似,低倍镜下病变呈结节状分布,病变范围通常较大(最大径4～8 mm),病变区内出现密集增多的、受挤压小腺管,管腔可狭窄或闭塞,其衬覆的大汗腺细胞呈不典型性,主要表现为细胞体积增大及核增大(是“正常”大汗腺细胞核的3倍),核膜不规则增厚,核仁增大或可见多个核仁;胞质呈嗜酸性颗粒状分布,部分细胞胞质淡染、泡沫状,未见核分裂象及坏死。腺腔亦可扩张,衬覆的大汗腺细胞呈扁平状,腔内可见分泌物。部分病例可见结构异型性,表现为少量导管扩张,导管上皮增生呈复层、实性、乳头状或细胞桥,大汗腺细胞增生,细胞核增大,核仁明显(图1～3)。

图1 AAA呈结节状分布,腺管增生,排列密集 图2 AAA出现结构异型,表现为导管扩张,导管上皮增生呈复层、实性 图3 AAA细胞增大,核增大3倍,核形不规则,核仁明显或有多个核仁 图4 AAA中GCDFP-15呈阳性,SP法 图5 AAA中HER2为(1+),SP法 图6 AAA腺管周围肌上皮SMA呈阳性,SP法

2.4 免疫表型16例AR、GCDFP-15均呈阳性(图4),ER、PR、CK5/6、BCL-2呈阴性,HER2为(0/1+)(图5),p63、SMA(图6)、Calponin肌上皮阳性。

2.5 随访本组患者经随访均未见复发。

3 讨论

腺病尤其是硬化性腺病,50%以上的细胞发生大汗腺化生,称为大汗腺腺病。当大汗腺细胞发生以下变化:胞质透明或空泡化;核增大(直径增长1.7倍,面积增大3倍),核形不规则,核仁增大,病灶最大径4～8 mm时应考虑为AAA。AAA是一种少见的病变,Fuehrer等[1]报道9 340例良性乳腺疾病手术标本中AAA发生率为0.4%。目前,AAA的诊断缺乏统一的界定标准,且未引起病理医师的足够重视,是乳腺疾病的病理诊断难题之一。本文收集16例AAA,结合文献复习进一步详细观察其临床表现及病理组织学特征。

3.1 诊断AAA低倍镜下呈结节状分布,病变范围通常较大(4～8 mm),病变区内出现密集的增多、受挤压小腺管,其衬覆的大汗腺细胞具有不典型性,主要表现为细胞体积增大及细胞核增大,核膜不规则,核仁增大或有多个核仁;胞质呈嗜酸性颗粒状分布,部分细胞胞质淡染、泡沫状;罕见核分裂象及坏死。细胞核是诊断AAA最重要的指标:(1)核明显增大(与正常大汗腺细胞相比,直径增长1.7倍,面积增大3倍);(2)核仁增大,可见多个核仁且大小不一;(3)细胞核深染;(4)核膜增厚不规则(以上4条中满足2条即可考虑大汗腺细胞具有不典型性)。部分病例可出现结构的异型性,表现为部分导管扩张,大汗腺型导管上皮增生呈上皮簇、乳头状或细胞桥,细胞核增大,核仁增大或有多个核仁。一般不常出现典型的结构异型性(如筛孔状),通常无管腔内坏死,这种结构异型性局限在一定范围内,达不到诊断低级别大汗腺型导管原位癌的全部标准[2-3]。

免疫表型:AAA中激素受体ER、PR呈阴性,CK5/6、BCL-2呈阴性[4-5];AR和GCDFP-15呈阳性。GCDFP-15是一种糖蛋白,最初在人类乳腺中分离,它被用作大汗腺分化的特异性免疫标志物,特别是在起源于乳腺的肿瘤(包括乳腺大汗腺癌)中[6-8]。

3.2 鉴别诊断(1)大汗腺腺病:大汗腺腺病是在硬化腺病的基础上,出现>50%肿瘤细胞大汗腺化生,但化生细胞无细胞核增大3倍、核仁增大或出现多个核仁等改变。(2)大汗腺型导管原位癌:大汗腺型导管原位癌是一种肿瘤实体,是一种特殊形式的导管原位癌,具有大汗腺形态和特定激素受体谱(ER、PR阴性,AR阳性),与其它形式的导管原位癌一样,核分级可以是低级别、中级别或高级别。除了实体生长模式外,通常出现结构的异型性,如筛孔状、微乳头状等结构异型。由于明显的细胞核多形性、异常核分裂、管腔粉刺状坏死以及导管周围炎症和纤维化,高级别大汗腺型导管原位癌易于识别。AAA与非高级别大汗腺型导管原位癌较难鉴别,目前尚无统一的标椎。D’Arcy总结了前人的研究并提出了非高级别大汗腺导管原位癌的诊断标准:非典型性大汗腺细胞使管腔扩张,且细胞核面积具有3倍以上的变化,细胞核不规则和(或)多个核仁,导管周围伴有炎症及纤维化,病变范围>2 mm;如不存在显著的核多形性,有完整的实性、筛状或乳头状导管原位癌样结构模式可被纳入评估范围,且病变范围>2 mm[9-10]。(3)多形性小叶原位癌:有些多形性小叶原位癌累及硬化性腺病,与经典小叶原位癌相比,多形性小叶原位癌细胞会显示出更大程度核多形性。可能有丰富的嗜酸性胞质,且GCDFP-15阳性,需与AAA鉴别。此时E-cadherin染色可提供辅助鉴别,多形性小叶原位癌E-cadherin阴性,而AAA中E-cadherin阳性[11]。(4)浸润性大汗腺癌:AAA细胞核增大以及间质扭曲、变形,可能被误诊为浸润性大汗腺癌。鉴别时需低倍镜下注意辨认小叶轮廓,大汗腺腺病及AAA结构上具有硬化性腺病的特点,病变局限,以小叶为中心分布,腺体挤压和扭曲,肌上皮存在可与浸润性癌相鉴别。尽管在大汗腺病变中肌上皮免疫组化染色可能会减弱或部分丢失,但目前仍是鉴别腺病与浸润性癌的最可靠方法[12]。

3.3 治疗和预后Fuehrer等[1]对AAA患者进行了长期随访,在37例AAA中有3例患者分别于4、12、18年之后进展为癌,其中4年和18年进展为乳腺癌的2例患者为同侧乳腺浸润性癌,4年进展为乳腺癌患者的基础疾病除AAA外,还伴有导管上皮不典型增生和钙化;1例患者12年后罹患对侧乳腺导管原位癌。该研究虽然有3例患者发生乳腺癌(8.1%),但与良性病变进展为癌的比例(7.8%)差异无统计学意义,因此作者认为相对于其它良性乳腺病,AAA不是一种侵袭性病变,或不稳定的、直接的、组织学上的乳腺癌前驱病变,乳腺癌发病风险未增高。Seidman等[13]回顾了37例AAA,平均随访时间8.7年(3～15.9年),其中4例妇女随后发展为浸润性导管癌,其中3例发生于同侧乳腺,1例发生于对侧乳腺。这项研究还报告了60岁以上女性与年轻确诊女性相比,患乳腺癌的相对风险增加,对于年龄超过60岁女性,完全切除并保证手术切缘阴性是合理的处置方式。由于粗针穿刺活检诊断的AAA,在随后的肿块切除标本中诊断有可能会升级,所以对于粗针穿刺确诊的患者,最好能行肿块切除并对患者进行随访[14-15]。