阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血清睾酮水平下降机制研究进展

王娟，刘维英，付文丽，李乐萍，张莎

1 兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；2 兰州大学第一医院呼吸与危重症医学科

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）是由于患者长期睡眠中反复出现低通气和（或）呼吸暂停引起睡眠片段化、慢性间歇性缺氧伴高碳酸血症，进而损害全身多个系统的疾病。据统计，全球30～69 岁成年人中近10 亿人患OSAHS。我国OSAHS 患病率也呈上升趋势［1］，高发人群年龄在60～74 岁［2］。睾酮在成年人情绪调节、骨骼和红细胞等的正常机能中起重要作用。血清睾酮水平下降可引发抑郁［3］、性功能障碍［4］等多种疾病。研究［5-6］表明，OSAHS 可通过多种机制使血清睾酮水平下降。因OSAHS 患者多伴有肥胖，有学者提出影响OSAHS患者血清睾酮水平的是肥胖，而不是OSAHS本身［7］。但诸多研究表明，OSAHS 疾病本身可引起患者血清睾酮水平下降，且血清睾酮水平下降程度与疾病严重程度相关［6-9］。明确OSAHS 患者血清睾酮水平下降的机制对于因血清睾酮水平下降而引发的疾病防治至关重要。近年多项研究发现，OSAHS患者血清睾酮水平下降的机制主要与下丘脑—垂体—性腺轴（HPG）功能降低、睾丸间质（Leydig）细胞损伤、肾上腺轴功能异常、褪黑素分泌节律异常、肠道菌群失调等有关，现将上述研究成果综述如下。

1 间歇性低氧通过影响HPG 功能或损伤Leydig细胞使血清睾酮水平下降

睾酮是主要在Leydig 细胞合成的类固醇激素，其合成和分泌主要受HPG 调节。间歇性低氧可导致HPG功能异常及Leydig细胞损伤。

1.1 间歇性低氧通过影响HPG 功能使血清睾酮水平下降 下丘脑神经核团中散布表达的kiss1/kisspeptin 神经元可以刺激下丘脑弓状核神经细胞分泌促性腺激素释放激素（GnRH）。GnRH 作用于垂体GnRH 受体促进垂体合成和释放黄体生成素（LH）。LH 与Leydig 细胞LH 受体结合诱导睾酮的合成和分泌［8］。Rfrp-3与促性腺激素抑制激素同源，在哺乳动物中可通过G蛋白偶联受体147对HPG 产生抑制信号，在中央水平负调控GnRH、kisspeptin、LH 的释放［9］。研究［10］发现，间歇性低氧可使Rfrp-3 mRNA 表达升高，进而可能抑制GnRH、kisspeptin、LH的释放，导致血清睾酮水平下降。间歇性低氧还可模仿衰老抑制HPG 轴［11］，也可直接影响HPG 轴器官。研究［12］发现，将大鼠暴露于间歇性低氧 4周后，大鼠下丘脑神经元细胞、垂体促性腺激素细胞、Leydig细胞结构损伤严重。此外，OSAHS引起胰岛素抵抗、瘦素抵抗［13-15］及TNF-α、IL-6［16］等炎症因子升高，损害胰岛素和瘦素受体、kisspeptin 神经元传递［17］，进而诱发中枢性胰岛素抵抗［18］；也可使kiss、GnRH 的mRNA 和蛋白表达水平降低，最终影响睾酮的合成［19-21］；升高的TNF-α 亦可通过IL-1 间接抑制GnRH 的分泌［22］。有研究［23］证实，间歇性低氧诱导产生的主要炎症因子核转录因子κB 可能是激素调节与炎症反应之间的关键中介。由此可见，OSAHS 一方面主要通过间歇性低氧来使Rfrp-3 mRNA 表达升高、模仿衰老、产生炎症因子；另一方面通过引起胰岛素抵抗、瘦素抵抗等代谢紊乱影响HPG轴，进而使血清睾酮水平下降。

1.2 间歇性低氧直接影响Leydig 细胞合成睾酮使血清睾酮水平下降 成群分布在生精小管之间的Leydig 细胞合成分泌雄激素，雄激素进一步促进精子发生、男性生殖器官发育等。OSAHS 通过间歇性低氧等可诱发炎症因子IL-6 升高，升高的IL-6 可直接抑制Leydig 细胞生成睾酮；也可使一些免疫细胞如中性粒细胞、淋巴细胞被招募到睾丸，进而激活巨噬细胞引起生殖细胞凋亡［17］。OSAHS 除了通过抑制Leydig 细胞生成睾酮、加速Leydig 细胞凋亡，降低血清睾酮水平外；还可通过代谢紊乱影响线粒体、内质网功能继而影响Leydig 细胞合成睾酮，如OSAHS 通过代谢紊乱、反复缺氧损伤血管，致使Leydig 细胞血供减少，进而使Leydig 细胞线粒体功能受损，影响睾酮的合成［24］。OSAHS 诱发的脂质代谢紊乱可致游离胆固醇堆积，造成细胞膜中游离胆固醇/磷脂的比例增加，进而破坏膜蛋白功能和细胞器，导致内质网膜功能破坏、造成错误折叠和未折叠内质网蛋白积累，从而引发内质网应激、影响睾酮的合成［25］。此外，睾丸最适温度一般比体温低2~3 ℃。而OSAHS患者多因代谢紊乱导致局部脂肪堆积，进而使阴囊温度升高。阴囊温度过高可能造成睾丸瘦素抵抗及瘦素信号传导损伤，最终使睾酮的合成减少［26］。另有研究表明，胰岛素抵抗也会影响Leydig 细胞功能。有学者发现，缺失胰岛素 + 胰岛素样生长因子双受体的小鼠Leydig细胞可造成胰岛素抵抗，导致Leydig 细胞中HSD3B 阳性间质细胞数量减少、Leydig 细胞中前雄性和前雌性基因转录活性显著降低及Cyp19a1 表达/活性增加，引起雄激素水平降低，并促使睾酮向雌二醇转化，最终导致血清睾酮水平下降［27］。

2 睡眠片段化通过引起肾上腺轴、褪黑素分泌节律异常导致血清睾酮水平下降

OSAHS 患者因睡眠中低通气或呼吸暂停而觉醒，导致睡眠结构紊乱、睡眠片段化。早期有研究［13，28］发现，睡眠碎片化可使睾酮降低。一项META分析表明，总睡眠剥夺≥24 h 可导致睾酮水平下降［29］。动物研究［30］表明，睡眠紊乱导致的睾酮水平下降与睾丸基因转录组改变有关；此外，通常睡眠片段化可引起肾上腺轴、褪黑素分泌节律异常导致血清睾酮水平下降。

2.1 睡眠片段化通过引起肾上腺轴功能异常导致血清睾酮水平下降 有研究者［31］发现，重度OSAHS患者的血清皮质醇明显升高，睾酮/皮质醇比值显著降低，揭示了OSAHS患者血清睾酮水平下降可能与HPA 轴相关，其机制可能是性腺轴的调节控制和皮质醇分泌的调节事件依赖性解偶联所致。LIU 等［32］对成人男性研究发现，睡眠剥夺后可通过诱发下丘脑垂体肾上腺轴功能异常引起早晨LH降低、上午与下午睾酮水平下降、下午皮质醇升高。此外，睡眠片段化通过HPA轴引起血清睾酮水平降低可能与HPA轴的重复慢性激活相关。HPA轴激活引起糖皮质激素升高，升高的糖皮质激素可能通过抑制GnRH、LH的释放以及睾酮的分泌导致血清睾酮水平下降［33］。

2.2 睡眠片段化通过使褪黑素分泌节律异常导致血清睾酮水平下降 有研究［34］证明，OSAHS 可影响褪黑素分泌节律异常，导致其水平降低；而褪黑素具有免疫调节作用，可通过多种途径作用于Leydig 细胞调节睾酮的合成，如通过褪黑素核受体rar相关孤儿受体α 上调Leydig 细胞甾体合成急性调节蛋白、甾体合成因子1 和转录因子GATA-4 等甾体合成相关基因表达［35］、改善睾丸血供［36］促进睾酮合成，也可靶向Bax/Bcl2 线粒体凋亡通路抑制Leydig 细胞凋亡［35］。此外，褪黑素还可激活Sirt1/Sod2 途径来缓解Leydig 细胞中过量的ROS 积累，促进睾酮生物合成［37］。因此，受OSAHS 疾病影响而降低的褪黑素将可能进一步影响睾酮的合成。

3 肠道菌群失调、胰岛素抵抗导致血清睾酮水平下降

OSAHS 可使条件致病菌和革兰阴性菌增加及在属水平上的一些类群如Lachnoclostridium、Blautia和Bergeyella 发生改变，肠道菌群失衡也可影响睾酮水平［38］。这可能与肠道菌群失调引起的全身炎症相关，如酸化拟杆菌和脱硫弧菌科组成的共丰度组与全身炎症成正相关，而由Muribaculaceae 组成的共丰度组与全身炎症（LBP、TNF-α 和IL-6）呈负相关［39］。另外，OSAHS 也可通过胰岛素抵抗增强脂肪组织中芳香化酶活性使睾酮向雌二醇转化增多，进而引起血清睾酮减少；而雄激素缺乏会进一步加速脂肪组织的扩张而加剧肥胖，反过来又会加剧性腺功能减退，从而引发恶性循环［19］，与ZHOU 等［40］研究一致。最新一项关于波兰OSAHS 男性患者的研究［41］发现，OSAHS 患者铁调素浓度与睾酮水平呈负相关，但相关机制尚需进一步研究。

综上所述，OSAHS可通过间歇性低氧引起Rfrp-3 mRNA 表达升高、炎症发生、机体代谢紊乱、模仿衰老等，直接或间接影响性腺轴调节功能或Leydig细胞功能导致血清睾酮水平下降；也可通过睡眠片段化引起肾上腺轴异常、褪黑素分泌节律异常导致血清睾酮水平下降。虽然，目前关于OSAHS 引起男性患者睾酮水平下降机制的研究较多，但有些机制研究并不深入或完善，仍需进一步探讨。