基于真实世界的藤黄健骨片治疗膝骨关节炎患者临床特征及用药分析

朱瑞征 李述文 李文龙 翁习生 林 娜 陈卫衡

(1 北京中医药大学第三附属医院,北京,100029; 2 北京协和医院,北京,100730; 3 中国中医科学院中药研究所,北京,100700)

膝骨关节炎(Knee Osteoarthritis,KOA)是一种严重影响膝关节功能的慢性退行性疾病,属于中医“骨痹”范畴。KOA高发于中老年患者,年平均发病率最高年龄段为55～64岁[1],作为中医骨伤科的优势病种之一,KOA的中医药治疗方法成为其临床治疗中重要一环。藤黄健骨片源自国医大师刘柏龄教授有效经验方“骨质增生丸”,具有补肾、活血、止痛的功效,相关研究也证明其可以改善骨质疏松[2-3]、降低血黏度和镇痛[4],研究报道藤黄健骨片(湖南方盛制药股份有限公司,国药准字Z20090570)在治疗KOA中疗效明显[5],然而目前对真实世界中藤黄健骨片治疗KOA患者的临床特征及用药情况尚不清楚。为此,本研究通过挖掘“藤黄健骨片治疗膝骨关节炎病例注册登记系统”数据,分析真实世界中藤黄健骨片治疗KOA患者的临床特征及用药规律,旨在为藤黄健骨片治疗KOA的临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源 选取2019年9月至2021年1月藤黄健骨片治疗KOA注册登记研究资料中全国43家医院2 505例患者病例信息,所提取数据包括性别、年龄、体质量指数(Body MassIndex,BMI)、分期、K-L分级、用药时长、单次使用剂量、用药频率、总用药量、合并疾病、不良反应、联合用药。参与单位涉及全国12个省/直辖市,27个市共43家医院,其中西医院29家(67.44%)、中医院12家(27.91%)、中西医结合医院2家(4.65%)。

1.2 诊断标准 本研究参照美国风湿病学会1995年膝骨关节炎诊断标准[6]。1)近1个月内反复膝关节疼痛;2)年龄≥50岁;3)晨僵≤30 min;4)活动时有骨摩擦音(感);5)X线片(站立位或负重位)示关节间隙变窄、软骨下骨硬化和(或)囊性变、关节缘骨赘形成。符合1)2)3)4)5)中任意2条即可诊断。

1.3 纳入标准 1)符合上述诊断标准者;2)年龄50～75岁者;3)疼痛视觉模拟评分法(Visual Analogue Scale,VAS)>3分者;4)依从性强,对本研究知情同意者。

1.4 排除标准 1)创伤性关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎、代谢性骨病等非原发性关节炎者;2)伴有严重的内科疾病或精神疾病不能配合本研究者;3)妊娠期或哺乳期妇女。

1.5 数据标准化 1)疾病诊断信息的标准化参照《中医诊断学》[7]与《诊断学》[8];2)患者用药信息依据《膝骨关节炎中医诊疗指南(2020年版)》[9]归为西药外用、西药关节腔注射、中草药外用、中成药外用、西药口服、中草药口服、中成药口服7类,其中西药口服主要包括非甾体抗炎药、阿片类镇痛药、改善病情类药物和抗焦虑药;西药关节腔注射主要包括玻璃酸钠、医用几丁糖、糖皮质激素;3)分期标准参考《膝骨关节炎中医诊疗指南(2020年版)》[9]分为发作期(VAS>7分)、缓解期(VAS4～7分)、康复期(VAS<4分);4)X线分级参考K-L分级方法[10];5)藤黄健骨片用药疗程参考《藤黄健骨片治疗膝骨关节炎临床应用专家共识》[11],以8周为1个疗程。

2 结果

2.1 患者临床特征分析 平均年龄(60.54±6.80)岁,平均体质量指数(24.05±2.74)kg/m2,并发症452例(18.04%),不良反应33例(1.31%),男788例(31.46%),女1 717例(68.54%);发作期66例(2.63%),缓解期2 439例(97.37%),康复期0例;K-L分级0级47例(1.88%),Ⅰ级149例(5.95%),Ⅱ级1 366例(54.53%),Ⅲ936(37.37%)。

2.2 不同分期临床特征分析 不同分期患者年龄、合并疾病比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 不同分期临床特征

2.3 用药情况分析 单用1 471例(58.72%),联用1种639例(25.51%),联用2种310例(12.37%),联用3种85例(3.39%)。

2.4 不同分期用药情况分析 不同分期患者单用和联合用药情况比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 不同分期单用与联合用药比较[例(%)]

2.5 联合用药情况分析 西药口服、中成药口服、西药关节腔注射、中成药外用等,其中西药口服以非甾体抗炎药(52.21%)、改善病情类药物(45.17%)为主,西药关节腔注射以玻璃酸钠为主(80.13%),中成药以活血化瘀类为主(69.77%)。见表3。

表3 联合用药情况(排名前5位)

2.6 用法用量分析 患者使用藤黄健骨片治疗KOA平均总服药量为(444.41±164.72)片。藤黄健骨片治疗KOA最常用用药时长为8周,单次剂量为3～6片,用药频率为2次/d。见表4。

表4 藤黄健骨片用法用量

3 讨论

藤黄健骨片治疗KOA的确切疗效已在临床研究中报道,与传统临床试验不同,大样本的真实世界研究更贴近临床实践[12],能更好体现研究的现实情况。本研究基于真实世界研究理念,建立了“藤黄健骨片治疗KOA病例注册登记系统”,病例登记系统由中国中药协会骨伤科药物研究专业委员会、北京协和医院及北京中医药大学第三附属医院联合牵头创建。本研究结合注册登记研究资料中的患者资料分析真实世界中藤黄健骨片治疗KOA患者的临床特征及用药规律,旨在为藤黄健骨片治疗KOA的优势环节和合理用药提供参考。

3.1 使用藤黄健骨片的KOA患者的人群特征及用药分析 本研究通过对全国43家三级甲等医院的2 505例使用藤黄健骨片治疗KOA患者的相关信息统计分析后得出:患者平均年龄符合目前我国KOA的年龄分布特点[13]。女性多于男性,与王斌等[14]对中国KOA患者流行病学研究结果一致,相关研究也表明女性为KOA的危险性因素之一[15]。患者临近超重值,有研究表明,体质量指数为老年严重KOA发病的危险因素[16-17],《膝骨关节炎中医诊疗指南(2020年版)》中也将体质量管理作为KOA全病程的强推荐疗法[9]。临床分期中缓解期远多于发作期,康复期0例,这可能与VAS评分小于4分的康复期患者因耐受疼痛而延迟就医,而VAS评分在7分以上的发作期患者因为重度疼痛则可能更多采用非药物治疗如针刺、手术等方式治疗相关。约有18%的KOA患者合并如高血压、糖尿病其等他疾病,有研究发现,这可能也与KOA的发生发展有相关性[18-20]。K-L分级通过评价有无伴有关节间隙狭窄和有无骨赘生成来从影像学上反映KOA严重程度,本研究结果以Ⅱ级分布为主,表明应用藤黄健骨片治疗KOA的患者在影像学上主要是关节间隙轻度变窄伴有增生,此时也属于保守治疗效果较好的阶段,提示我们应该积极发挥中医药特色治疗。从结果来看,真实世界中藤黄健骨片治疗KOA最常用的时长为8周,单次剂量为3～6片,频率为2次/d,与专家共识中推荐用法用量相一致[10],表明临床医师能规范的应用藤黄健骨片治疗KOA。分析联合用药情况可知,最常见的为西药口服、中成药口服、西药关节腔注射、中成药外用等,临床应用时多为上述药物的一种或多种联用。频次方面,非甾体抗炎药所占比例最大,其次为活血化瘀类中成药及改善病情类药物。本研究所用的藤黄健骨片功效为补肾、活血、止痛,说明KOA患者就诊时多存在持续的中至重度疼痛的症状,联合非甾体药物可增强止痛的功效;联合活血化瘀及改善病情类药物,可针对KOA的发生机制起到标本兼治的效果,与《膝骨关节炎中医诊疗指南(2020年版)》推荐疗法相符[9]。

3.2 不同分期藤黄健骨片使用的人群特征及用药分析 比较真实世界中不同分期藤黄健骨片治疗KOA患者的人群特征结果可知,分期在年龄、合并疾病上差异有统计学意义(P<0.05)。发作期较缓解期)大,提示年龄可能是导致KOA病情发展的因素之一,与众多国内外研究结果一致[13,21];甘浩然等[22]从骨性力线的影像学改变研究发现,随着年龄增加膝关节部位骨质不均匀沉降导致的骨性髋膝踝角减少,关节软骨退变丢失,共同引起KOA的发生发展;有研究表明随年龄增加,软骨的修复能力减弱或丧失,同时伴随骨赘形成,促使KOA进一步发展[23];亦有临床研究表明,女性进入更年期后伴随雌激素水平下降,关节液中参与炎症反应的亚硫酸盐水平升高,这成为中老年女性KOA患病的重要因素[24]。研究表明年龄是合并疾病发生的重要危险因素因素,不同分期合并疾病的差异可能与发作期平均年龄高于缓解期相关[25-26]。发作期和缓解期在K-L分级的分布差异无统计学意义,以往研究也表明KOA疼痛程度与关节间隙狭窄无明显相关性[27],这说明KOA的影像学表现和临床表现并非完全一致,符合临床实际情况。性别、BMI方面未见明显统计学差异,与相关指南中临床分期的标准相符[9],说明疼痛仍是区分临床分期的主要指标;联合用药方面亦未见明显差异,表明药物治疗可贯穿KOA的全病程,与指南[9]中治疗措施的推荐相符。

3.3 基于中医理论及现代药理对藤黄健骨胶囊治疗KOA的经验探讨 KOA归属中医“骨痹”范畴,中医发病机制为肝肾亏虚,筋骨失养,气血瘀滞。肝主筋、肾主骨,筋骨失养,不荣则痛,邪气外侵,壅闭经络,气血瘀滞,不通则痛。藤黄健骨片以中医“治骨先治肾”的理论为基础,基于补肾活血,强筋健骨的治则,由熟地黄、鹿衔草、骨碎补、肉苁蓉、淫羊藿、鸡血藤、莱菔子7种药材组成,方中熟地黄为君,补益肝肾,益精填髓;以肉苁蓉、淫羊藿、骨碎补、鹿衔草为臣,祛风除湿、强筋健骨;鸡血藤为佐药,活血通络;莱菔子为使药,理气消食,促进脾胃运化,濡养筋脉,多用于KOA缓解期之肝肾不足证。

现代医学中KOA的发生发展与炎症介质、细胞合成及代谢因子、激素水平等变化密切相关[28]。现代药理学研究表明,藤黄健骨片能有效提高骨质疏松模型大鼠血清中激素及钙水平,提高骨密度,并对骨力学的改善具有显著作用[2-3],对肾虚血瘀模型大鼠血液流变学的改善、全血黏度的降低及疼痛的缓解效果明显[4]。临床研究表明藤黄健骨片在单用及联用方面均能有效缓解KOA局部疼痛,降低中医证候评分,改善活动功能,提高患者的生命质量[29-30]。因此,藤黄健骨片在治疗KOA尤其缓解期中具有中医特色优势,临床实践中应把握优势分期,大力发挥中医药特色,合理进行中西医联合用药,提高临床疗效。

3.4 研究不足及展望 本研究是基于多家医院的电子医疗信息分析,反映真实世界藤黄健骨片治疗KOA患者的临床特征及用药情况,但因为研究属于回顾性数据挖掘分析,会出现资料不全等情况,无法与真实临床完全一致。建议在临床治疗中,应在说明书及专家共识的指导下使用藤黄健骨片,以保证其安全性及有效性,同时需更多的临床研究来验证。

利益冲突声明:无。