不同调脂方案治疗他汀不耐受动脉粥样硬化性脑梗死患者的临床疗效

罗 昕,欧阳歆怡,翁燕红,刘 洋,朱浩轩,张 莉,华春燕,骆图南,张萃萍,欧阳晓春

0 引 言

急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke, AIS)是由脑动脉血流中断出现相应脑部供血区域神经功能障碍的中枢神经系统疾病[1]。该病最常见的病因是动脉粥样硬化及脑血管斑块形成引起脑血管狭窄或闭塞,以及血液流变学改变,从而造成脑梗死的发生[2-3]。中国的研究表明,血清低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)升高是缺血性脑卒中的独立危险因素之一[4]。国内外缺血性脑卒中治疗指南一致推荐他汀用于预防缺血性脑卒中的发生与复发,但是有5%左右的患者使用他汀类药物过程中出现肝功能异常、肌痛、肌炎和横纹肌溶解等不同程度的不耐受症状,导致患者依从性下降[5-6]。因此,研究他汀不耐受的急性脑梗死患者应用何种降脂治疗方案,对于提高患者治疗依从性及有效预防脑梗死复发具有重要的临床意义。本研究设计采用队列研究方案,通过比较急性缺血性脑梗死患者使用依折麦布、阿托伐他汀钙及联合用药12周后血脂变化及随访期间药物的不良反应,来探讨不同调脂方案治疗他汀不耐受动脉粥样硬化性脑梗死患者的降脂疗效及安全性,为临床他汀不耐受的老年急性脑梗死患者提供降脂治疗方案选择与参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象选择2019年1月至2021年12月解放军联勤保障部队第九〇八医院神经内科确诊的动脉粥样硬化性急性脑梗死且他汀不耐受住院患者90例。纳入标准:①符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018诊断标准[7];②TOAST分型为大动脉粥样硬化型脑梗死;③年龄大于18周岁的住院患者;④他汀不耐受[8],指每日他汀治疗[尝试2种及以上不同种类他汀,包括至少1种脂溶性和(或)1种水溶性他汀]不耐受;⑤临床资料完整。排除标准:①年龄小于18周岁;②入院后排除急性脑梗死诊断的患者;③临床资料不完整;④肿瘤、心衰、凝血功能障碍、甲状腺疾病及肝肾疾病患者;⑤同时应用其他类调脂药物者;⑥拒绝参加患者。采用完全随机分组,将90例患者分为联合组(依折麦布联合阿托伐他汀钙用药,30例)、依折麦布组(30例)、阿托伐他汀钙组(30例)。血检验与影像学检查等均经患者入院时签署知情同意书,本研究通过解放军联勤保障部队第九〇八医院伦理委员会审批(批准号:908yyLL109)。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案联合组给予依折麦布(益适纯,杭州默沙东制药有限公司,批号:J20171023)10 mg/d联合阿托伐他汀钙(立普妥,美国辉瑞制药有限公司,批号:H20051408)10 mg/次,每周2次口服;依折麦布组给予依折麦布10 mg/d口服;阿托伐他汀钙组给予阿托伐他汀钙10 mg/次,每周2次口服。服药期间3组患者的生活方式与饮食习惯保持不变,临床随访观察12周。

1.2.2 观察指标通过医院电子病例系统录入纳入研究患者基线资料,包括基本信息(性别、年龄、血压、心率),生活习惯,饮食习惯,既往病史,血常规指标,血糖及肝肾功能指标。检测并记录纳入研究患者治疗前及治疗12周时血脂指标(总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、LDL-C)及与药物相关的不良反应。LDL-C临床参考值:LDL-C值<1.8 mmol/L视为降脂达标,比较各组达标率。记录随访过程患者不良反应,包括头晕、头痛,恶心、呕吐、大便性状与次数改变等胃肠不适,肝区痛疼症状,肌肉酸痛与乏力,皮肤瘙痒与皮疹等症状与体征。

1.2.3 检测方法为观察患者药物对肝肾功能的影响,4周时检测血液肝肾功能指标,治疗前及随访12周时检测血脂四项。纳入研究患者早晨经肘静脉采取空腹血4 mL并离心采集血清2 mL,使用BC-2800迈瑞全自动血液细胞分析仪检测血常规;URIT-8031分立式全自动生化分析仪检测血脂、肾功能、肝功能、血糖等。

2 结 果

2.1 基线资料特征纳入研究的90例中,男43例(47.78%),女47例(52.22%);年龄67～96岁,平均年龄(75.98±6.27)岁。联合组、依折麦布组及阿托伐他汀钙组3组间基本信息、生活习惯、饮食习惯、吸烟、饮酒、既往疾病史、入院后B超检查脂肪肝情况、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、血红蛋白、白细胞计数、血小板、空腹血糖、血清肌酐及血尿素氮等指标比较,差异均无统计学意义(均P>0.05),见表1。

表1 各组他汀不耐受动脉粥样硬化性脑梗死患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data of ischemic stroke patients with statin intolerance in each group

2.2 按治疗方案分组患者降脂治疗前后血脂水平比较纳入研究患者依从性较好,未发生严重不良反应,无患者因药物不良反应退出试验。治疗前3组间比较:联合组、依折麦布组及阿托伐他汀钙组3组间总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、LDL-C及达标率比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗12周后3组间比较:LDL-C水平、达标率及降幅比较,差异均有统计学意义(均P<0.05),联合组LDL-C水平降幅最大,达标率最高;总胆固醇、三酰甘油及高密度脂蛋白胆固醇比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗前后同组比较:与治疗前比较,治疗12周后联合组LDL-C水平及达标率的差异均有统计学意义(均P<0.01),而依折麦布组及阿托伐他汀钙组自身前后比较,总胆固醇及LDL-C水平均下降,但差异无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

表2 各组他汀不耐受动脉粥样硬化性脑梗死患者治疗前后血脂水平比较Table 2 Comparison of blood lipid levels of ischemic stroke patients with statin intolerance in each group before and after treatment

2.3 ROC分析治疗前后LDL-C差异ROC分析结果显示:联合组ROC曲线面积AUC(95%CI)为0.758 (0.633～0.884)、P<0.01,依折麦布组及阿托伐他汀钙组ROC曲线面积AUC(95%CI)分别为0.615(0.473～0.758)、P=0.124及0.588(0.441～0.736)、P=0.236,提示联合组治疗有效,见图1。

图1 各组他汀不耐受动脉粥样硬化性脑梗死患者治疗方案降脂有效性ROC差异比较Figure 1 Comparison of ROC differences in lipid-lowering efficacy of treatment plans on ischemic stroke patients with statin intolerance in each group

2.4 治疗方案安全性比较治疗随访过程中3组均未发生明显头痛、恶心、呕吐、大便性状与次数改变、肝区痛疼等不良反应。联合组有2例患者及阿托伐他汀钙组有1例患者治疗随访4周时出现转氨酶轻度升高,但是未超过临床正常值的上限3倍以上,因此无停药指证,坚持用药治疗12周后,复查患者转氨酶结果显示正常范围;依折麦布组1例患者治疗2周时出现头晕症状,持续2 d后自然缓解。3组患者均未出现肌痛症状及肌酸激酶升高检测结果,无肝肾功能异常发现。

3 讨 论

本研究采用队列研究设计,随访比较了大动脉粥样硬化型急性缺血性脑梗死患者使用依折麦布、阿托伐他汀钙及联合用药12周后血脂变化及随访期间药物的不良反应。本研究发现:依折麦布联合阿托伐他汀钙治疗12周后,纳入研究脑梗死患者血清LDL-C水平最低、降幅最大、达标率最高,总体安全性高。因此,依折麦布联合阿托伐他汀钙治疗可以有效降低LDL-C、提高患者使用他汀钙的依从性。

流行病学调查研究已经证实血脂异常是脑血管疾病的危险因素,血清LDL-C水平升高显著增加缺血性脑卒中的发病危险[9]。血脂异常是脂质代谢出现障碍的代谢性疾病,诱发脑梗死及其他动脉粥样硬化性疾病[10-11]。降脂治疗可以有效防止血脂异常发展为脑动脉粥样硬化及斑块形成,减少脑血管狭窄及闭塞,从而减少缺血性脑梗死的发生风险[12]。血脂是指循环血浆中的胆固醇、三酰甘油和类脂如磷脂等的总称,与临床密切相关的是胆固醇和三酰甘油[10]。人体内的胆固醇主要以游离胆固醇及胆固醇酯的形式存在,LDL-C由肝合成后转运至外周血液循环,LDL-C颗粒中含胆固醇酯40%及游离胆固醇10%,其他如三酰甘油6%、磷脂20%及蛋白质24%,是外周血液循环中胆固醇含量最多的脂蛋白[13]。LDL-C是由肝合成和肝外的LDL-C受体代谢分解,血液循环的胆固醇约60%是在LDL-C内[14-15]。LDL-C黏附血管内皮细胞进入血管壁内,内皮下滞留的LDL-C被修饰成氧化型LDL(Ox-LDL),巨噬细胞在吞噬Ox-LDL后会形成泡沫细胞,随着泡沫细胞增多并融合形成动脉粥样硬化斑块的脂质核心体[16]。国内外有研究认为动脉粥样硬化是慢性炎症反应机制,而LDL-C可能是慢性炎症启动和维持的危险因素,影响血流动力学改变[17]。LDL-C升高率在男性和女性都随年龄增高,50～69岁组到高峰,70岁以后略有降低[18]。本研究患者年龄范围为67～96岁,平均年龄75岁,平均LDL-C水平大于2.1 mmol/L,大部分患者血脂水平均偏高,特别是总胆固醇与LDL-C水平偏高,显示出脑动脉粥样硬化及脑梗死发生风险的增加。

降脂治疗在预防心脑血管疾病中发挥重大作用[19-20]。一项纳入了5804例年龄70～82岁老年人群的前瞻性研究显示:有心血管病危险因子的老年患者,随机给予他汀40 mg/d或安慰剂后随访3.2年,结果显示与安慰剂比较,普伐阿托伐他汀钙组LDL-C降低34%,复合临床终点事件降低15%,结果显示良好的降脂治疗疗效[21]。另一项纳入了2838例40～75岁2型糖尿病患者的前瞻性研究显示:随机双盲给予阿托伐他汀10 mg/d或安慰剂,随访4年结果治疗组LDL-C水平下降40%,卒中减少48%,差异均有统计学意义,总死亡率减少27%,耐受良好,结论提示阿托伐他汀治疗糖尿病患者获益显著[22]。总体而言,他汀类药物治疗在降低动脉粥样硬化和缺血性卒中的发生方面具有重大临床意义。本研究随访了12周,观察到降脂治疗后3组均有总胆固醇及LDL-C水平的下降,显示出降脂治疗的疗效,随着随访时间的延长,后续我们将随访观察缺血性脑卒中发生或复发等临床事件,以更好地评估不同降脂治疗方案的远期疗效。

目前,他汀类降脂药物的人群使用尚未得到充分推广,因为许多具有危险因素应该使用降脂药物的患者未启用他汀治疗或者因为他汀不耐受停用治疗。因此,临床积极推广使用他汀类药物同时,应该合理选择他汀类药物及治疗方案,以达到有效治疗及提高治疗依从性[23]。由于他汀类药物作用肯定、不良反应少、可降低总死亡率等特点,一直是国内外脑血管病治疗指南推荐一线降脂药物,当单独使用他汀不耐受时,考虑使用联合方案或者换用其他降脂途径药物[24-25]。联合降脂方案由他汀类药物与另一种不同降脂代谢途径药物组成[26]。临床试验观察了依折麦布与他汀类药物联合应用的降脂效果和安全性,使用依折麦布(10 mg/d)联合阿托伐他汀(或辛伐他汀)(10 mg/d)治疗,有效性方面显示降低LDL-C的作用与单独使用阿托伐他汀或辛伐他汀(80 mg/d)相当,降脂达标率由单用他汀的19%提高到合用的72%。依折麦布与其他他汀类药物合用也显示同样的临床效果,安全性方面合用并不增加他汀类药物的临床不良反应[27]。本研究显示依折麦布与低剂量他汀联合治疗使降脂疗效显著提高,未增加不良反应的风险。因此,在大剂量使用他汀类药物仍不能达标时或不耐受时,依折麦布联合他汀类药物也不失为当前的推荐方案。

老年人罹患脑血管病的危险度高于一般成年人,老年人群调脂治疗的获益可能更大,但是老年人群常患有多种慢性疾病,存在不同程度肝肾功能减退及多种药物的代谢动力学改变,易于发生药物相互作用和不良反应[28]。因此,针对老年人群,降脂药物种类与剂量的选择需要个体化,在监测肝肾功能和肌酸激酶的条件下合理调整药物,在出现肌无力、肌痛等症状时需与老年性骨、关节和肌肉疾病鉴别,建议及时复查血清肌酸激酶水平[29]。

本研究的局限性为单中心队列研究,样本量相对小,纳入研究老年脑梗死患者平均年龄偏大,血脂变化影响因素多,尚未结合治疗药物、生活方式及基础疾病等进行多因素统计分析,因此,上述研究结果尚有待大样本量、随访研究以及多因素分析来论证。

综上所述,对于他汀不耐受的老年急性脑梗死患者,临床采用间断阿托伐他汀钙联合依折麦布的治疗方案,可以有效降低血脂特别是LDL-C水平,提高他汀使用的依从性,上述发现对于老年急性脑梗死患者降脂治疗选择具有一定的意义。