高度近视行SMILE与FS-LASIK术后早期角膜体积及厚度空间分布的变化

吴媛朋 沈婷 邱培瑾 郑青青 谭玲童 洪朝阳

作者单位：1杭州医学院公共卫生学院，杭州 310013；2浙江大学医学院附属第二医院眼科中心，杭州 310003；3浙江省人民医院 杭州医学院附属人民医院眼科，杭州 310014

高度近视是目前世界范围内造成视力障碍的主要原因之一。随着电子产品普及、长时间近距离用眼增多等，高度近视的患病率逐年攀升。据预测，2050 年全球近视人口将达到47.58 亿，其中高度近视将达到9.38亿，占世界总人口的9.8%[1]。而随着人们对健康水平及生活质量要求的提高，越来越多的近视患者选择手术矫正近视以摘掉眼镜。

角膜激光手术是治疗近视伴有或不伴有散光的有效方法之一，其中SMILE与FS-LASIK是临床应用较为广泛的2种术式，它们通过不同的原理去除角膜组织以改变患者的屈光状态。长期以来，屈光术后的安全性、稳定性和有效性是临床医师及患者广泛关注的问题。研究表明，角膜激光术后角膜厚度（Corneal thickness，CT）及形态的变化不仅是评价手术安全性、稳定性的重要指标，还可有效监测术后角膜扩张或继发圆锥角膜等并发症的发生[2-4]。因此，对于屈光手术患者而言，CT及空间形态的稳定对术后视力的恢复和维持具有重要作用。相对于低、中度近视患者，高度近视患者术后医源性角膜扩张的发生率更高[5]，术后角膜修复情况及稳定性需得到更多关注。

角膜体积（Corneal volume，CV）、角膜厚度空间分布（Corneal thickness spatial profile，CTSP）、角膜厚度变化率（Percentage of thickness increase,PTI）作为角膜形态学的计量学指标，可以为屈光术后角膜重塑过程提供有效信息[6-7]。既往虽有对屈光术后角膜重塑的相关研究，但未对高度近视人群SMILE与FS-LASIK术后早期不同时间点上的角膜空间轮廓变化及PTI进行全面评估。因此，本研究旨在探讨临床实践中高度近视患者行SMILE及FS-LASIK术后角膜重塑过程，包括CV、CTSP及PTI的早期评估。

1 对象与方法

1.1 对象

纳入标准：①年龄≥18岁；②等效球镜度（SE）≤-6.00 D；③屈光稳定超过2年；④中央角膜厚度（CCT）>480 μm；⑤评估前软性角膜接触镜至少停戴1 周，硬性角膜接触镜至少停戴4 周，角膜塑形镜停戴3 个月。排除标准：①全身性疾病；②活动性眼部疾病；③眼部手术或外伤史；④圆锥角膜或可疑圆锥角膜；⑤精神障碍。

连续纳入2020年12月至2022年12月在浙江大学医学院附属第二医院眼科中心接受SMILE或FSLASIK且完成术后6个月随访的高度近视患者46例（92眼）。按照手术方式将患者分为SMILE组和FSLASIK组。本研究遵循赫尔辛基宣言，研究方案经过浙江大学医学院附属第二医院眼科中心伦理委员会批准并豁免知情同意书（批号：I2023405）。

1.2 手术方法

所有手术均按照标准化流程进行，由经验丰富、技术熟练的主任医师在表面麻醉和无菌条件下完成，术中参数调整、切口位置及大小均相同。SMILE采用VisuMax飞秒激光系统（德国Carl Zeiss公司）进行手术操作，显微镜下中心对位，开启负压吸引固定术眼，飞秒激光扫描制作基质透镜，脉冲能量设置为130～150 nJ，频率500 kHz，角膜帽厚度设定为110～130 μm，帽直径7.5～7.6 mm，微透镜直径6.5～6.8 mm，120°位置做2 mm侧切口后将微透镜钝性分离并取出，术后剩余基质床厚度≥280 μm。FS-LASIK采用MEL90准分子激光系统（德国Carl Zeiss公司）进行手术操作，显微镜下中心对位，开启负压吸引固定术眼，飞秒激光制瓣，角膜瓣厚度设定为85～100 μm，光学区直径6.0～6.6 mm，掀瓣后对角膜基质层进行切削，用平衡盐溶液冲洗基质床后复位角膜瓣。所有研究对象手术均在10～15 min顺利完成，术后均使用0.5%左氧氟沙星滴眼液点眼，4次/d，持续1周。0.1%氟米龙滴眼液点眼，第1周4次/d，第2周3次/d，第3周2次/d，后改为1次/d，持续4周。术后1、3、6个月随访未观察到明显术后并发症。

1.3 数据收集

研究对象均在术前及术后1、3、6个月进行临床检查，包括电脑验光、最佳矫正视力（BCVA）、非接触眼压测量、裂隙灯显微镜及散瞳眼底检查。通过基于Scheimpflug成像的Pentacam眼前节分析仪（德国Oculus公司）采集研究对象的CV值。CT值的采集包括角膜中央、最薄点及直径2、4、6 mm同心圆的45°、135°、225°、315°子午线上各4个测量点，共计14个点，分别计算直径2、4、6 mm同心圆上的CT值总和并求均值。

1.4 主要结局指标

CTSP 评估包括最小角膜厚度（Minimum corneal thickness, MCT）、CCT及2、4、6 mm同心圆上的平均角膜厚度。CV变化值（△CV）和CT变化值（△CT）为术后同一区域相邻时间点的差值，正值为增加，负值为减少。角膜顶点和直径2 mm环为中央角膜，直径4 mm和6 mm环为周边角膜。PTI评估采用公式PTI=（CT@x - MCT）/MCT[8]进行，其中CT@x分别代表中央至外周2、4、6 mm直径同心圆上的平均CT。

1.5 统计学方法

回顾性研究。使用R语言4.1.1版本对数据进行统计分析。所有计量资料采用Shapiro-Wilk法进行正态性检验，其中正态资料用±s表示，偏态资料用M（Q1，Q3）表示。计数资料采用频数和百分比n（%）描述，采用χ2检验分析。Friedman检验对术后不同时间点的CV、CTSP、PTI进行重复测量分析后，Bonferroni校正的Wilcoxon符号秩和检验对术后不同时间点的CV、CTSP、PTI进行组内两两比较。采用Mann-WhitneyU检验对SMILE与FS-LASIK术后的△CT、△CV、PTI进行组间比较。利用多元线性回归进一步分析高度近视患者术后PTI与不同手术方式的关联，纳入分析的性别、年龄、手术方式、术前CCT及眼压经过广义方差膨胀因子（Generalized variance inflation factors，VIF）检测未发现共线性（VIF<2）。以双侧检验P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料

共纳入高度近视患者46例（92眼），其中SMILE组23例（46眼），FS-LASIK组23例（46眼），2组的SE分别为-7.06（-7.75，-6.25）D和-7.31（-8.25，-6.75）D，组间年龄、性别、术前SE、BCVA（LogMAR）和眼压差异均无统计学意义（均P>0.05），CV、MCT 和CCT 差异均有统计学意义（Z=-3.65，P<0.001；Z=-5.96，P<0.001；t=6.84，P<0.001），见表1。

表1.高度近视患者行SMILE或FS-LASIK术前基本情况Table 1.Characteristics of patients with high myopia before SMILE or FS-LASIK

2.2 SMILE组与FS-LASIK组术后不同时间点CV、CTSP

与术后1个月相比，SMILE组术后6个月时CV增加（Z=-2.51，P=0.012）。FS-LASIK组的CV在术后1、3、6 个月时差异不明显（均P>0.05），见表2。组间术后相邻时间点的△CV差异均无统计学意义（均P>0.05），见表3。

表2.SMILE与FS-LASIK术后角膜体积与角膜厚度交间分布变化情况Table 2.Postoperative corneal volume and corneal thickness spatial profile after SMILE and FS-LASIK

表3.SMILE与FS-LASIK术后角膜体积与角膜厚度变化情况Table 3.Corneal volume and corneal thickness changes after SMILE and FS-LASIK

在SMILE组，与术后1个月相比，MCT、CCT及2、4、6 mm同心圆上的CT在术后3个月（Z=-3.49～-2.75，P<0.01）、6个月（Z=-3.98～-2.97，P<0.01）均增加。在FS-LASIK组，与术后1 个月相比，MCT、CCT及2、4 mm同心圆上的CT在术后3个月（Z=-3.40～-2.26，P<0.05）、6个月（Z=-4.19～-2.70，P<0.01）均增加，但6 mm同心圆上的CT在术后不同时间点上差异无统计学意义（χ2=4.48，P=0.107），见表2。术后相邻时间点△CT组间比较结果显示，SMILE组与FS-LASIK组之间差异均无统计学意义（均P>0.05），见表3。

2.3 SMILE组与FS-LASIK组术后不同时间点PTI

各区域PTI在术后不同时间点上差异均有统计学意义（SMILE组：均P<0.05；FS-LASIK组：均P<0.05）。在SMILE组中，与术后1 个月相比，术后3 个月时各区域PTI下降不明显（均P>0.05），术后6 个月时2、4、6 mm同心圆上的PTI明显下降（Z=-2.11，P=0.035；Z=-3.53，P<0.001；Z=-3.90，P<0.001）。在FS-LASIK组中，与术后1个月比，术后3 个月时4 mm和6 mm同心圆上的PTI明显下降（Z=-2.54，P=0.011；Z=-1.97，P=0.049），术后6个月时2、4、6 mm同心圆上的PTI均明显下降（Z=-2.26，P=0.024；Z=-3.09，P=0.002；Z=-3.37，P<0.001）。组间术后3个月与6个月之间的PTI差异均无统计学意义（均P>0.05）。FS-LASIK组术后各区域不同时间点上的PTI均较SMILE组更高（均P<0.05），见表4。多元线性回归结果显示，在校正性别、年龄、眼压及CCT后，与SMILE组相比，FS-LASIK组术后6个月时2、4 mm同心圆上的PTI更高（β=0.55，95%CI：0.15～0.94，P=0.008；β=1.44，95%CI：0.37～2.52，P=0.009）；术后1个月（β=0.85，95%CI：0.45～1.24，P<0.001；β=2.05，95%CI：0.95～3.15，P<0.001）、3个月（β=0.66，95%CI：0.24～1.08，P=0.002；β=1.81，95%CI：0.66～2.95，P=0.002）的PTI也更高。此外，术后1、3、6 个月PTI与年龄、性别、术前眼压和CCT均无相关性（均P>0.05）。

表4.SMILE与FS-LASIK术后角膜厚度变化率变化情况Table 4.The percentage of thickness increase after SMILE and FS-LASIK

3 讨论

近年来随着飞秒激光技术的发展与成熟，飞秒激光在矫正近视中的应用逐渐增多。FS-LASIK以飞秒激光取代传统角膜板层刀制作角膜瓣，并对基质组织进行准分子激光消融，使手术的安全性明显提高。SMILE作为一种较新的角膜屈光术式，通过飞秒激光系统对角膜组织进行均匀、整齐、精准的扫描并制作基质透镜，术后保留了完整的角膜上皮、Bowman膜及大部分角膜基质，最大限度地保持了角膜组织形态的完整性及生物力学的稳定性。尽管如此，作为屈光术后角膜扩张、继发性圆锥角膜的影响因素，角膜厚度及组织形态的稳定仍然是近视手术术前和术后临床医师和患者关注的重点。既往虽有对屈光术后角膜重塑的相关研究，但均未对高度近视术后早期不同时间点上的角膜空间轮廓变化及PTI进行全面评估。本研究则基于Pentacam三维眼前节分析仪[9-10]对高度近视患者SMILE与FS-LASIK术后1、3、6个月的CV、CTSP及PTI进行分析，以探讨术后早期角膜重塑的动态变化过程。

我们的研究表明，与术后1个月相比，高度近视行SMILE与FS-LASIK术后3、6 个月时角膜中央及周边均表现为增厚，而3个月与6个月期间CT变化不明显，这一结论与既往研究结果[11-13]相似。但本研究并未发现组间术后相邻时间点的△CV、△CT存在明显差异。之前关于角膜屈光术后角膜上皮的研究发现，由于术中角膜组织的切削，术后角膜基质出现形态与结构的改变，诱导角膜上皮层通过补偿机制形成规则、光滑、完整的角膜表面以维持正常的光学功能，可表现为角膜上皮的不规则增生，这种重建过程在术后3个月内较为明显，之后趋于稳定[14-15]。Wei等[16]通过对SMILE术后兔角膜的观察发现，微透镜取出后有黏液样分泌物粘附在角膜基质间隙中，且主要聚集于角膜中央区域，一定程度上导致术后CV与CT的增加。还有研究表明，角膜屈光术后，角膜基质中活化的成纤维细胞增加了细胞外基质的合成与活性，如纤维连接蛋白活性的增加[17]，进一步促进成纤维细胞的迁移，其移行至角膜伤口边缘无细胞区时被转化为肌成纤维细胞[18]，从而完成角膜基质的增生与重塑，这也是SMILE与FS-LASIK术后CV、CT增加的重要因素。在本研究中，高度近视行FS-LASIK患者6 mm同心圆上的CT在术后1、3、6 个月时差异不明显，这与Lazaridis等[6]的研究结果一致。相对于SMILE术中制作的透镜，FS-LASIK的消融光学区直径更小，周边CT的变化更不明显。

SMILE与FS-LASIK术后角膜重塑的变化也体现在PTI结局指标中。本研究发现，SMILE组2、4、6 mm同心圆内的PTI值在术后1个月至3个月期间变化较为稳定，而FS-LASIK组术后1个月与3个月的PTI值仍存在差异，3个月之后变化趋于稳定，且FS-LASIK组2、4 mm同心圆范围内的PTI值在术后各个时间点相较于SMILE组均更高。这一结果在之前的研究中尚未发现。Khamar等[19]与He等[20]研究表明，相较于后角膜基质，前角膜基质中活性胶原束更硬，其层间更为紧密的自然黏附力为角膜提供了主要的生物力学强度[21]。SMILE角膜帽厚于FS-LASIK角膜瓣，对前角膜基质破坏更少，因而相较于SMILE，术后角膜生物力学特性的降低在FS-LASIK中表现更为明显。SMILE术中侧切口周边区域的胶原纤维被切割，前基质中的胶原纤维相对较为完整，且透镜摘除后角膜基质的层间黏度和张力降低，对角膜增生和变化的局部抵抗力降低，随着胶原纤维的重排及剩余基质的增厚，角膜中央扁平化程度降低[22]，术后PTI值降低且逐渐趋于稳定。而FS-LASIK在制作角膜瓣的过程中破坏前角膜基质，会导致角膜生物力学特性发生更大的变化。角膜中央部分的切割伴随着周边区域基质层间张力的降低和CT的增加[23]，周边到中央的内聚拉力增强，这可能引起角膜中央的过度扁平化，导致术后2 mm和4 mm直径同心圆处到最薄点的PTI相较于SMILE更高，且术后3个月内变化更不稳定。多项研究表明，术后角膜形态的变化不仅对屈光结果的长期稳定起着重要作用，也可有效监测角膜扩张等术后并发症的发生[24-25]，因而临床中对于高度近视LASIK术后早期角膜变化的关注是必要的。

本研究也存在一些局限性。首先，本研究仅评估了角膜屈光术后早期的角膜重塑过程，而术后6个月至1年的CV、CTSP和PTI可能会继续发生变化，需要进行更长期的随访。其次，本研究样本量较少，未来需要更大样本的研究来探讨SMILE与FSLASIK术后的角膜重塑。

随着屈光手术的发展，临床医师及患者往往根据自身实际情况选择合适的手术方式，术前及术后角膜的筛查与评估也是持续关注的重点。我们的研究通过分析高度近视人群SMILE与FS-LASIK术后6 个月内的CV、CTSP和PTI变化趋势，了解了不同屈光术后角膜组织的愈合反应过程及规律。SMILE与FS-LASIK术后早期角膜呈现出相似的增厚，且在3个月后均趋于稳定，FS-LASIK术后角膜厚度变化相较于SMILE更大且达到稳定的时间更长，提示在临床实践中应充分关注高度近视行FSLASIK术后人群的角膜变化情况。综上所述，屈光术后角膜的增生、愈合及稳定是一个动态、长期的过程，进一步的组织病理学研究及长期的随访是必要的。

利益冲突申明 本研究无任何利益冲突

作者贡献声明 吴媛朋：收集数据，参与选题、设计及资料的分析和解释，撰写论文，根据编辑部的修改意见进行修改。沈婷：参与选题、设计及资料的分析和解释，审阅论文中关键性结论，根据编辑部的修改意见进行核修。邱培瑾：审阅论文中关键性结论，根据编辑部的修改意见进行核修。郑青青、谭玲童：收集数据，修改论文中关键性结果、结论，对编辑部的修改意见进行核修。洪朝阳：参与选题、设计和修改论文的结果、结论