DPP-Ⅳ抑制肽联合运动对2型糖尿病的改善

陈寅格，林家仕

（集美大学体育学院，福建厦门，361021）

2 型糖尿病（Type two diabetes mellitus,T2DM）是一种机体代谢紊乱性疾病，以胰岛素抵抗（Insulin resistance,IR）为特征，表现为血糖水平异常升高，并伴随着肝脏糖脂代谢异常。长期处于高体重指数（Body mass index,BMI）导致的机体肥胖是与T2DM 相关的核心问题。在肥胖人群中，糖尿病的发病率和严重程度都会显著升高。血糖持续过高会损害血管系统，对身体组织器官造成危害，继而引起全身的并发症，包括痴呆、眼疾、抑郁症等[1]。

目前针对T2DM 的防治主要包括药物干预与非药物干预，但降糖药物容易引起严重低血糖、特殊性肝细胞损伤、消化不适、头痛等一系列影响生活质量的副作用[2]。因此，越来越多的研究关注通过营养摄入和运动干预来实现缓解T2DM，显著有助于控制糖尿病[3-4]。运动是预防和治疗T2DM 的低成本策略，可以通过促肌肉因子分泌等途径减少脂质堆积与器官炎症，从而缓解T2DM，改善血糖稳态[5]。近年来发现，具有特定序列的、无副作用的天然食品来源的生物活性肽，可以降低血糖水平，并抑制参与糖尿病病程发展的关键酶，保护机体产生的胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1,GLP-1）。因此，选择非药物干预可能是延缓并改善T2DM 及其并发症发展的最佳途径。

1 糖尿病发病机制及干预

T2DM 患者常伴随肝脏IR 与脂代谢紊乱。根据双循环假说[6]，T2DM 是由于不良饮食等因素，致使肝脏脂肪堆积过多，胰腺脂肪供应过剩，继而引发其他器官功能障碍。其发病机制大致分三个阶段：①葡萄糖脱敏。过量摄入超过机体所需的能量，葡萄糖就会转换为脂肪堆积在肝脏，胰岛素敏感度降低，机体将长期维持高血糖水平。②β 细胞疲劳。皮下脂肪储存相对充足，将增加异位部位的脂肪沉积，过量分泌胰岛素，β 细胞疲劳，进一步增加组织器官脂肪堆积。③β细胞功能的不可逆损伤。胰岛β细胞功能根据T2DM 的进程中的高血糖升高而逐渐衰退，并由于代偿性超负荷而加重，产生β细胞功能障碍。

在减肥手术10 年的回访中观察到，T2DM 病程小于1 年的患者缓解率为60%，而1～3 年的患者缓解率略高于20%，超过4年的患者缓解率约为15%[7]。这说明，如果不采取合适干预策略，会导致机体不可逆损伤，进一步导致许多机体并发症，并最终导致患者死亡。

T2DM 被认为是一种慢性终身性疾病，日常生活中可以通过某些干预手段使T2DM 患者获得缓解，血糖恢复到正常水平，并维持一段时间[8]。临床上应用的T2DM 的药物主要有磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮类、GLP-1 受体激动剂等[2]。这些药物对于降低血糖方面的效果较为明显，但副作用较大，如磺脲类药物在老年糖尿病患者中极易引起低血糖，双胍类药物会增加胃肠道及乳酸中毒等反应。在β 细胞功能发生不可逆损伤之前，可通过饮食和运动等生活方式干预来控制肥胖和调节血糖，延缓甚至逆转T2DM病程[9]。

2 DPP-Ⅳ抑制肽作用机制

2.1 DPP-Ⅳ

二肽基肽酶-4（Dipeptidyl peptidase-Ⅳ,DPP-Ⅳ）是一种跨膜糖蛋白，能够从多肽中切割X-脯氨酸二肽，并在多种组织中表达[10]，在胰岛素抵抗和慢性炎症等刺激下易从细胞膜上释放，作用于肠促胰岛素，破坏其链段，使胰岛素失去调节血糖的功能。

胰岛素控制食物中碳水化合物、脂肪和蛋白质的代谢[11]，因此，胰岛素合成或其活性缺失都会导致严重的代谢并发症。研究发现，DPP-Ⅳ基因敲除的小鼠对饮食诱导的肥胖具有抵抗性，并且比同类小鼠有更稳定的餐后血糖水平[12]。

2.2 DPP-Ⅳ抑制肽的作用机制

GLP-1 和抑胃肽（Glucose-dependent insulinotropic polype,GIP）是控制葡萄糖稳态维持的两种主要肠促胰岛素，容易被DPP-Ⅳ降解失活，导致血浆半衰期仅1～2 min，使其促胰岛素功能丧失。DPP-Ⅳ抑制肽可延长肠促胰岛素半衰期，并增加其完整循环肠促胰岛素的浓度[13]。这表明在T2DM 中，抑制DPP-Ⅳ水平，能够阻止GLP-1 和GIP 的降解，增强胰岛反应，减少胃排空，降低血糖水平，并改善葡萄糖稳态。

目前，从不同的食物来源中已经鉴定出多种DPP-Ⅳ抑制肽，其中有些同时具有多种健康益处。Lima等[14]评估了由鸡肉副产品蛋白水解物的DPP-Ⅳ抑制活性，鉴定出14 种肽作为潜在的DPP-Ⅳ抑制剂，在经模拟胃肠道消化后仍具有DPP-Ⅳ抑制活性，说明它们有望用于治疗或控制T2DM 的发生与发展。在两种豆类的蛋白水解产物中检测到同时具有血管紧张素转换酶（Angiotensin-converting enzyme,ACE）和DPP-Ⅳ抑制活性的生物活性肽。半抑制浓度（IC50）值分别为1.330±0.004 g/L和0.610±0.050 g/L。此外，两种水解产物都降低了表达在人肠道Caco-2细胞表面的DPP-Ⅳ和ACE 酶的活性[15]。这说明，生物活性肽可能同时具有两种以上特异性抑制效果，可用于开发创新的多功能食品和/或营养保健品以预防代谢综合征。

3 运动改善T2DM的机制

与DPP-Ⅳ-肠促胰岛素轴信号有所不同，运动所介导的骨骼肌摄取葡萄糖无需胰岛素受体的参与，不受胰岛素抵抗的影响。因此，在骨骼肌发生胰岛素抵抗时，运动介导的骨骼肌摄糖机制可能对于胰岛素信号具有代偿作用，能够显著改善胰岛素敏感性和葡萄糖稳态，长期以来一直是T2DM 的关键干预措施之一[16]。

运动改善胰岛素抵抗增强过氧化物酶体增殖物激活受体-共激活因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1,PGC-1）的表达，进而增强I 型（慢肌）和Ⅱa 型（快肌a）肌纤维的基因转录[17]。这些I 型和Ⅱa 型纤维具有线粒体含量高的特点，比起Ⅱ型（快肌）纤维，具有更高的胰岛素敏感性。随着年龄增长或病程加重，骨骼肌加速萎缩，可能导致老年T2DM的血糖控制失衡。研究发现，12周渐进式阻力运动训练是治疗肌肉质量丢失以及提高力量的有效策略，不仅增加骨骼肌纤维体积和横截面积，还增强卫星细胞-毛细血管相互作用并降低肌内脂质密度，改善肌肉质量[18]。这说明，运动可以通过刺激增强慢肌I型骨骼肌，是T2DM潜在治疗方法。

运动可能通过肌源性细胞因子IL-6的激活，改善胰岛素抵抗。在体外和体内的分析均显示，IL-6通过影响GLP-1的产生和分泌来改善胰岛素分泌，是葡萄糖稳态的关键调节因子[19]。I型和Ⅱ型纤维在运动过程中均上调IL-6的表达。运动持续时间、强度与胰岛素敏感性改善之间可能也存在剂量反应。Eshghi等[20]对T2DM 患者进行了2次90 min的中等强度运动，结果显示，运动后IL-6水平升高，GLP-1和GIP水平在运动24 h 后仍保持升高，但对餐前血糖水平没有影响。这说明运动可以释放IL-6，促进GLP-1 分泌，但可能需要超过30 min的中高强度运动（超过自身最大摄氧量有氧运动的70%）来增加GLP-1浓度。

4 DPP-Ⅳ抑制肽联合运动改善T2DM的机制

运动通过多途径提高内源性GLP-1 水平，但受DPP-Ⅳ作用，仅有部分能够进入循环发挥作用。在使用DPP-Ⅳ抑制肽配合运动干预的情况下，运动导致的内源性GLP-1 水平增强功能可以受到保护。研究发现，当超重或肥胖患者开始运动干预，消耗大量能量后，无法有效控制食物摄入，且部分患者对限制饮食的接受度低。部分糖尿病患者容易在运动后产生代偿性饮食现象导致成效甚微[21]。因此，定期摄入生物活性肽，有助于实现血糖控制、调节脂质代谢水平和体重管理，改善T2DM 患者整体生活质量，得到更多糖尿病患者的青睐。

生物活性肽可能对肌肉生长起重要作用。Jia等[22]对雄性大鼠按体重给予0.4 g/kg 的豌豆肽，并结合8 周的中等强度阻力运动训练。结果表明，补充豌豆肽结合阻力运动训练可显著增加体重、抓地力、肌肉厚度和肌纤维横截面积。同时，补充豌豆肽明显提高了Ⅱ型肌纤维和肌肉生长蛋白的表达。

Lai 等[23]合成来自马铃薯蛋白水解的新型二肽(IF)联合游泳运动，在高脂饮食诱导的小鼠模型中进行干预。结果证明，联合IF 摄食和运动呈现叠加效应，有效抑制高脂饮食诱导的细胞凋亡，减轻小鼠肝损伤。

Li 等[24]以高脂饮食饲养KKay 小鼠，期间采取运动与DPP-Ⅳ抑制剂干预，发现未经干预的KKay小鼠在第15 周发生糖尿病，但DPP-Ⅳ抑制肽干预和运动干预组中未观察到糖尿病症状，表明在糖尿病前期进行运动和DPP-Ⅳ干预有助于延长代偿性胰岛素分泌过多，延缓疾病发作。

综上，T2DM 是一种多因素疾病，损伤机体生理健康，引发多途径的并发症，因此，营养摄入和运动干预均可对糖尿病患者起到保护作用，作用机制也不同，有着互补效果，如图1 所示。考虑将多种干预策略相结合，有望获得更好的治疗结果[25]。

5 结语

作为一种典型的慢性疾病，我国糖尿病患者的人数仍在不断增加之中，采取有效手段预防和控制糖尿病的发生至关重要。特别是针对孕妇、老年人等特殊患病群体，由于其身体机能特殊性，中高等强度运动可能会引发身体不适。采用生物活性肽等营养摄入形式配合运动干预，保护机体内源性GLP-1水平，有助于补充机体身体活动不足，在糖尿病的管理和改善中发挥最佳作用。食源性生物活性肽辅助（替代）药物治疗，仍需要更多的体外实验来确定联合干预的形式和使用规格，以确保营养学家或医师在使用和选择小分子肽产品配合运动处方时的灵活性，用于T2DM和其他代谢疾病的管理。