代谢相关脂肪性肝病发病机制的研究

胡丽平，蔡 华，李情娇，唐 璐

（湖南师范大学附属第一医院/湖南省人民医院重症医学科1，临床营养科2，康复医学科3，介入血管外科4，湖南 长沙 410000）

代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）曾用名非酒精性脂肪性肝病（nalcoholic fattnoy liver disease，NAFLD），由2020 年10 月的亚太肝病学会指南改名而来，是指基于肝活检组织学或影像学甚至血液生物标志物检查提示存在脂肪肝，同时满足以下三项条件之一：超重/肥胖、2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）、代谢功能障碍[2]。包括单纯性脂肪病变、非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）、肝硬化、肝癌[3，4]。目前，全世界MAFLD 的患病率约25%[5]，MAFLD 已成为全人类最常见的慢性肝病[6]、肝移植的第二大原因[7]，将成为肝移植的第一原因[8]。与此同时，MAFLD 也是造成国内第一大慢性肝病和正常体检肝部生物化学指标异常的首要原因[9]。2016 年，中国MAFLD 的患病人数为2.4633 亿，据一项评估模型显示[10]，到2030 年中国的MAFLD 的患病人数将达到3.1458 亿，将成为全球MAFLD 患病率最高的国家。由此可见，MAFLD 不仅造成了沉重的社会负担，还对人类健康造成了严重威胁，故MAFLD 问题亟待解决。虽然MAFLD 的发病机制至今尚不明确，但其发生发展与代谢综合征密切相关。脂肪组织对代谢综合征影响重大，可分泌不同的脂肪因子，这些脂肪因子分泌失衡与功能失调可致使MAFLD 等代谢疾病的发生。基于此，本文就目前代谢相关脂肪性肝病与脂肪因子研究的最新进展综述如下，以期为研究新药提供参考。

1 MAFLD 的发病机制

1.1 脂肪因子

1.1.1 瘦素 瘦素（leptin）是第一个被描述由肥胖基因（obese gene，OB）编码的脂肪因子，早在1994 年由Zhang Y 等[11]在小鼠身上克隆发现，随后被命名为瘦素。瘦素是一种肽类激素，除了有控制食欲和能量消耗的功能外，在促进细胞增殖、转移、血管生成和耐药等与癌症进展相关的过程中发挥作用[12]。瘦素受体与MAFLD 种族易发性具有联系。瘦素受体（leptin receptor，LEPR）的两个多态性（Q223R 和K109R）与MAFLD 之间具有关联，LEPR K109R 可能是东南亚人群MAFLD 的易感因素，而LEPR Q223R 可能是中国人群MAFLD 的易感因素[13]。瘦素对MAFLD 的影响作用不同。一方面，它似乎对肝脂肪变性有保护作用，特别是在疾病的早期阶段；另一方面，随着MAFLD 的进展，它可以作为炎症和纤维蛋白原性因子，持续升高的瘦素会引起瘦素抵抗。有研究发现通过外源的药物干涉能提高瘦素水平，从而改善MAFLD 生化水平，延缓其进程[14-17]。但有研究发现瘦素水平在MAFLD 患者中升高[18]，且随着MAFLD 的严重程度而增加[19]。Zhang QZ等[20]对MAFLD 的大鼠进行为期4 周的替米沙坦的喂养，发现替米沙坦能使MAFLD 大鼠血清瘦素、肝组织瘦素蛋白及其mRNA 水平下降，控制肝纤维化。这说明瘦素水平与MAFLD 的病理进程具有密不可分的联系。

1.1.2 脂联素 脂联素（adiponectin，ADPN）是由Scherer PE 等[21]1995 年在小鼠的脂肪细胞分化过程中发现。脂联素主要由244 个氨基酸组成，主要包括两种受体——人脂联素受体1（adipoR1）、人脂联素受体2（adipoR2）[22]。脂联素受体1 主要存于骨骼肌，脂联素受体2 主要存在于肝部[23]。其中与肝脏的脂质代谢有关的主要是脂联素受体2。脂联素是一种抗炎的脂肪因子，具有调节脂质代谢的作用，MAFLD 患者中的脂联素水平低于非MAFLD 患者。有学者[24]发现脂联素能通过Akt1/FoxO1 信号通路抑制FoxO1，达到抑制1 型糖尿病大鼠MAFLD 病情进展的作用。同时，脂联素受体2 分泌减少能促进肝癌细胞的增殖，并且能激活蛋白激酶（AMPK）、p38-AMPK 来促进肝癌的发展[25]。李盛等[26]对MAFLD 的大鼠进行为期4 周的脂联素注射，发现脂联素能降低大鼠血脂、TNF-α 水平，促进肝功能的改善，使脂联素受体2mRNA 水平升高。一项研究脂联素水平与MAFLD 发病关系的前瞻性研究（n=1325）显示[27]，3 年后患MAFLD 患者脂联素水平大大低于未发生MAFLD 的参与者。Qiu Y 等[28]在测试MAFLD 血清脂联素的水平的研究（n=211）中发现，脂联素水平高低与患MAFLD 风险具有负相关关系，脂联素水平的下降会增加患MAFLD 风险。另外，与健康的瘦人相比，瘦人MAFLD 患者的脂联素浓度也较低[29]，干预似乎可以增加脂联素水平[30]。

1.1.3 趋化素 趋化素（chemerin）是一种新发现的由基因Rarres2 编码的新型脂肪因子，通过影响胰岛素受体信号通路导致或加重胰岛素抵抗，具有促进糖脂代谢紊乱作用[31]，与代谢综合征的有很强的关联性[32]。目前，对于趋化素与MAFLD 的关系具有争议。张莉等[33]对非酒精性脂肪肝并糖尿病前期大鼠模型进行为期8 周的西格列汀干预，结果发现西格列汀可通过作用于肝脏趋化素及其受体chemR23 mRNA 及蛋白表达，能提高趋化素水平，改善非酒精性脂肪肝并糖尿病前期血清代谢紊乱状态。Pohl R等[34]研究发现趋化素mRNA 与脂肪变性无关，与炎症、纤维化和非酒精性脂肪性肝炎评分呈负相关。Horn P 等[35]发现在失代偿期肝硬化中，低循环趋化素水平与肝功能障碍和死亡率增加相关。因此，趋化素可能在MAFLD 的不同发展阶段中发挥着不同的生理作用。

1.1.4 内脂素 内脂素（visfat）是Fukuhara A 等[36]在2005 年发现的脂肪因子，又称烟酰胺磷酸糖苷转移酶（NAMPT），是一种高表达于男性冠心病患者心外膜脂肪组织的脂肪因子，具有胰岛素模拟及增敏作用，可降低血糖和氧化应激损伤程度。血清NAMPT水平对MAFLD 预后的解释与性别的关系有异议。一项纳入62 例MAFLD 患者（其中，男32 例，女30 例）的横断面研究显示女性的NAMPT 水平较高，与较低的肝脏新生脂肪生成指数有关，男性NAMPT与肝脏新生脂肪生成指数无关、而与较高的肝脏脂肪有关[37]。但最近的一篇文献则表明[38]，MAFLD 患者的内脂素水平与性别无关。目前对于内脂素与MAFLD 关系存在矛盾之处。Qiu Y 等[28]检测211 例MAFLD 患者血清内脂素的水平，发现与非MAFLD患者相比，MAFLD 患者血清内脂素水平较低，这表明内脂素水平的降低与MAFLD 风险的增加独立相关，这与郭娅棣等[39]研究结果一致。杨丽等[40]对66 例MAFLD 患者的血清内脂素进行分析，发现与对照组相比，AFLD 患者内脂素水平与肝纤维化程度有明显的负相关关系。而另一项研究则表明[38]，内脂素水平与MAFLD、肝脂肪变性、肝纤维化、NASH无关。故需要更多的临床研究来检测内脂素与MAFLD 的关系。

1.1.5 丝氨酸蛋白酶抑制剂 丝氨酸蛋白酶抑制剂（Vaspin）由Hida K 等[41]于2005 年在大鼠白色脂肪组织中发现，是一种与肥胖、血糖代谢密切相关的脂肪因子，具有促炎作用。一项对56 例重度肥胖的MAFLD 女性肝活检显示NASH Vaspin mRNA 比单纯脂肪变性和边缘性NASH 患者要高，且Vaspin mRNA 在晚期MAFLD 的患者中显著升高，显示了Vaspin mRNA 具有促进MAFLD 病理发展的作用[42]。陈香梅等[43]对78 例MAFLD 患者的肝活检病检资料进行回顾性分析，发现甘油三酯（triglyceride，TG）与Vaspin 表达分级呈负相关，而低密度脂蛋白胆固醇、空腹血浆葡萄糖水平则与Vaspin 表达分级呈正相关。苏秀丽等[44]对138 例MAFLD 患者和129 例健康者的血清Vaspin 水平进行比较，结果显示Vaspin 为发生MAFLD 的独立影响因素，这说明Vaspin 可能是MAFLD 发生的预测因子，而网膜素-1（omentin-1）可能是预防MAFLD 发生的保护性因子。以上研究说明Vaspin 具有促进MAFLD 发生发展的作用，但需要更多的临床研究来证实。

1.1.6 视黄醇结合蛋白4 视黄醇结合蛋白4（retinol-binding protein 4，RBP4）是Huang SC 等[45]于2013 年发现一种的脂肪因子，与胰岛素抵抗有关，主要在肝脏和脂肪组织中合成。目前，关于RBP4 与MAFLD 关系的说法各不相同。Polyzos SA等[46]通过对MAFLD 患者血清中RBP4 水平及生化指标的观察，发现血清中RBP4 水平与体质指数和胰岛素抵抗相关不大，但是和肝细胞损害程度明显相关。一项横断面研究（n=2938）显示MAFLD 患者RBP4 显著高于非MAFLD 组，RBP4 水平与MAFLD患病率高低呈正相关[47]。Lee SA 等[48]构建了能在脂肪组织中特定表达人RBP4 的小鼠模型，发现实验组与对照组脂肪组织和血液循环中的RBP4 水平与无明显差异。因此，对于RBP4 与MAFLD 的关系有待今后更多深入的临床研究证明。

1.1.7 其它脂肪因子 近些年发现的一些新的脂肪因子，如Apelin/APJ、omentin、成纤维细胞生长因子21抗体（FGF21）、鸢尾素（胰岛素抵抗）、白脂素等与MAFLD 的发生发展也具有一定的关系。Apelin 可能是一种促炎因子，而omentin 可能是一种抗炎因子。在一项病例对照研究中[49]，测定了41 例MAFLD 患者和41 名健康志愿者的omentin-1 和apelin 水平，结果显示MAFLD 患者的血清apelin 水平高于对照组，经多因素回归分析显示apelin 可能是预测MAFLD 的更合适的指标，而omentin 可能是MAFLD 发生的保护因素，这也在苏秀丽等[44]的临床研究中得以证明。FGF21 可能是一种拥有抗炎作用的脂肪因子。研究显示[50]，给予超重或肥胖非酒精性脂肪性肝炎患者FGF-21 类似物后显著降低了肝脂肪含量。Bao L 等[51]发现PsTag600-FGF21 使NASH的小鼠肝脏炎症起到显著降低的作用。Barb D 等[52]通过一项横断面调查显示血浆FGF21 与肥胖和T2MD 的NASH 患者的脂肪性肝炎、特别是纤维化的严重程度相关，这表明FGF21 的测量可能有助于确定疾病进展风险最高的患者。鸢尾素与MAFLD的关系尚不明确。Shanaki M 等[53]的研究发现，与对照组相比，MAFLD、T2DM 和MAFLD+T2DM 患者的鸢尾素水平显著降低。但在其他研究中发现[54，55]，MAFLD 组鸢尾素水平随着肝脏纤维化和脂肪变性级别的升高而升高。白脂素具有促进胰岛素抵抗的作用[56]，而胰岛素抵抗是MAFLD 发生发展的关键环节之一，故白脂素也影响着MAFLD 的发生发展。可见，脂肪因子与MAFLD 的相互作用需更多的临床研究来检测和验证。

1.2 二次打击学说 二次打击学说是由James OF 等[57]在1988 年提出，第一次打击是由于脂质代谢紊乱，导致过多的TG 及游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）堆积于肝脏，使肝细胞脂肪变性；第二次打击是在第一次打击的基础上提出的，由于肝脏脂质过度沉积发生氧化应激和线粒体功能障碍，导致氧化代谢产物增多，最终导致肝细胞损伤，发生炎症坏死或纤维化等炎症反应此为第二次打击。

1.3 胰岛素抵抗 胰岛素具有稳定血糖浓度、使细胞中过多的葡萄糖储存在肝脏和抑制脂类过度分解的作用。由于各种原因造成胰岛素抵抗（insulin resistance,IR），使胰岛素对葡萄糖摄取和利用下降，从而不能使血糖维持在正常水平，机体为供能，会增加脂质合成增加，同时抑制肝脏脂肪酸分解作用减弱，引起肝脏内甘油三酯聚集过多而导致MAFLD。

1.4 肠道菌群紊乱和肠道通透性的改变 人体肠道内寄居着2000 多种细菌，不同的菌种按照一定的比例构成肠道黏膜免疫屏障，维持着肠道屏障的完整性[58]。“肠-肝轴”学说认为[59]，肠道屏障功能受损会增加肠道通透性及导致肠道免疫功能的受损；肠道菌群失调能促进患者体内乙醇增加、炎性细胞因子失调和肝细胞的Toll 样受体调节受损，而乙醇代谢可使TG 蓄积在肝脏并促使肝脏发生氧化应激反应及肝脏纤维化发生；同时肠道菌群的紊乱可改变胆汁酸代谢、增加肝脏毒性，使胆碱转化为有毒的物质诱导肝脏炎症。

1.5 炎症反应 FFA 水平升高及其脂毒性、IR、外周脂肪组织功能障碍和肠源性内毒素血症等均可激活肝脏促炎细胞因子的产生和释放，导致肝细胞损伤，促进纤维化和肝硬化[60]。另外，MAFLD 患者肝脏中辅助性T 淋巴细胞1（helperT lymphocyte 1，Thl）和Th2、Th17 能促进肝脏炎症的发生发展[61，62]。

1.6 脂毒性学说 脂毒性（lipotoxicity）在1994 年由Lee Y 等[63]提出，是指脂质代谢紊乱导致患者血中FFA 增多，当脂肪组织的本身贮存能力和各组织对FFA 的氧化能力不足以中和时，血FFA 转化为TG 在非脂肪组织中堆积，FFA 及其代谢产物（如棕榈酸、胆固醇、溶血磷脂酰胆碱和神经酰胺）在肝脏堆积时引起胰岛素抵抗及肝细胞损伤而导致MAFLD[55]。

2 总结

随着经济的快速发展和生活习惯的改变，MAFLD 发病率的不断上升，MAFLD 不仅对人类健康安全造成严重威胁，且给社会造成了巨大的负担。脂肪组织不仅能进行量储存，而且具备内分泌的功能，能分泌多种脂肪因子，在调控机体糖脂代谢和能量平衡的过程中发挥着巨大作用。尽管国内外已有许多关于脂肪因子与MAFLD 关系的研究报告，但是除了脂联素及瘦素在MAFLD 中的作用比较明确外，其他脂肪因子与MAFLD 的关系尚未明确。由于MAFLD 的病因和发病机制尚不清楚、治疗缺乏统一的药物，脂肪因子在MAFLD 发病机制的“二次打击”学说中，更是起着关键作用。因此，将来需要更多临床研究来明确脂肪因子与MAFLD疾病的关系，并且依据脂肪因子作用机制及现有相关研究，针对脂肪因子的靶向药治疗方法可能成为治疗MAFLD 新的有效方法。另外，饮食对于脂肪因子的分泌、表达作用将成为临床下一步可研究的课题。