动脉粥样硬化临床前期中医证候特点及用药规律文献挖掘*

刘 莉，王凤荣

（1.辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110847；2.大连大学附属中山医院，辽宁 大连 116001；3.辽宁中医药大学附属医院，辽宁 沈阳 110032）

动脉粥样硬化是中老年人群冠心病、脑血栓、外周动脉闭塞等严重心脑血管疾病的重要病理基础。动脉粥样硬化主要累及大、中肌性动脉。病变血管壁逐渐出现厚度增加，质地变硬，随之形成粥样斑块、血管腔狭窄。如不及时加以控制，病变血管则会发展为动脉管腔闭塞，最终导致病变动脉所供应的器官或组织出现缺血或坏死[1]，严重危害患者的生活质量，甚至危及生命。如果及时发现动脉粥样硬化临床前期（preclinical atherosclerosis，PCA）并加以干预，则会明显延缓疾病进展，预防临床不良结果。

PCA的防治已成为当今心脑血管疾病领域的研究热点。辨证论治是中医学的特点和精华，也是确保临床疗效的重要保障。中医药在PCA的治疗方面的优势突出，故本研究搜集中医药治疗PCA的中文文献，统计中医证型及证素，挖掘文献的中药处方规律，探索中医辨证及药物应用特点，旨在为临床诊疗PCA提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源 检索万方数据库（Wanfang Data）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）、维普（VIP）等数据库从建库至2023年5月中医药治疗PCA的临床研究文献。检索式为“主题”字段，（“动脉粥样硬化”OR“动脉硬化”）AND（“中医”OR“中药”OR“中医药”OR“中西医”）NOT（“冠状动脉粥样硬化性心脏病”OR“冠心病”OR“胸痹”OR“动脉闭塞”OR“动脉硬化闭塞”OR“脑卒中”OR“脑梗死”OR“中风”）。

1.2 纳入标准 （1）通过颈动脉彩超检查测量血管内中膜厚度，符合PCA的诊断标准；（2）中医或中西医结合辨证论治的文献且有明确的辨证标准；（3）每一证型有确定的样本数量；（4）中药治疗文献选择应用自拟方或成方治疗的，并需明确说明证候类型、样本数量及处方用药。

1.3 排除标准 （1）非中医或中西医辨证诊治的文献；（2）应用中医外用治疗，如理疗、针灸、艾灸等；（3）所收病例合并冠心病、脑卒中、外周动脉血管闭塞等动脉狭窄或闭塞引起严重病变；（4）内容相似或同一课题组发表的雷同文献；（5）理论探讨、基础研究、综述、个案报道和经验总结文献。

1.4 文献筛选及数据提取 利用NoteExpress 3.8.0.9520查重与排重。由2名研究者严格按照纳入标准、排除标准独立进行筛选，再交叉核对。阅读文献摘要，初步筛选入选文献，纳入中医、中西医诊治PCA的临床研究文献；仔细阅读全文再进行文献的二次筛选。应用Excel 2016软件，录入纳入文献的标题、作者、证型、治法、处方、药物等内容。

1.5 数据规范 以《中医临床诊疗术语 第2部分：证候》[2]和《中医诊断学》[3]为标准，对文献中证候名称进行规范统一，例如“痰瘀互结证”“痰瘀痹阻证”“痰瘀互阻证”规范为“痰瘀互结证”。规范中未收录的复杂证型则按照原文献保留。以《中华人民共和国药典》[4]及《中药学》[5]为标准，对中药名称进行规范统一，例如：“田七”改为“三七”，“归尾”改为“当归”，“炙甘草”改为“甘草”。

1.6 证候要素提取 参照《证素辨证学》[6]，将所录入的证型按照病性要素及病位要素进行拆分，例如“脾肾阳虚证”按病性证素“阳虚”及病位证素“脾”“肾”进行拆分。

1.7 质量控制 双人、双机位分别独立录入数据，并检查其一致性，对于不一致内容，双方查找原始文献进行校正。

1.8 统计学方法 对证型、证素及药物的频数、频率进行统计分析，分析本病的常见证型、证素、用药规律。运用Origin 2021软件绘制药物的药性雷达图、药味雷达图及归经雷达图。运用统计软件IBM SPSS Statistics 27.0对高频（频率≥15%）药物进行系统聚类分析，并绘制树形图，选取适当的截面对高频药物进行分类，挖掘药物的分类应用规律。通过SPSS Modeler 18.0软件实施药物关联规则分析，运用Apriori算法进行建模，分别设置最小支持度及最小置信度，筛选增益大于1并且符合设置阈值的规则，以得到最佳的药物组合，绘制网络图。

2 结 果

2.1 文献总体分析 检索得到7 067篇中医或中西医临床诊治PCA的中文文献，经过筛选后最终纳入208篇。文献检索流程见图1。82篇文献涉及中医证型，其中期刊论文48篇，学位论文34篇；126篇文献涉及中药治疗，其中期刊论文98篇，学位论文28篇。期刊论文占比较大，时间跨度为2002—2023年。2002年起论文发表数量呈波浪形上升趋势，于2016年论文发表数量高达24篇，之后数量有所下降，但仍波动于较高水平。（见图2）。中药治疗PCA文献显示实证多以活血化瘀祛痰为主，虚证多以益气健脾补肾为主。此外，观察指标常涉及血脂、同型半胱氨酸、内皮功能、C反应蛋白（CRP）、炎症因子。

图1 文献检索流程图

图2 PCA 中医药文献发表情况

2.2 证型分布结果 对82篇涉及中医证型的文献进行规范整理分析，最终得到27种证型，排名前6位（构成比≥5%）的证型依次为湿痰证、痰瘀互结证、阴虚阳亢证、肝肾阴虚证、肾精亏虚证、血瘀证。（见表1）

表1 中医证型分布

2.3 证素分布结果 提取文献中所有证型的证素，最终得到19个证素，包括13个病性要素及6个病位要素。排名位于前列（构成比＞5%）的病性要素依次为痰、阴虚、气虚、血瘀、阳亢、精亏、湿；排名位于前列（构成比＞10%）的病位要素依次为肾、肝、脾。（见表2～3）

表2 病性要素分布

表3 病位要素分布

2.4 用药频数统计 126篇文献报告完整处方126份，覆盖药物种类为16类，涉及药物154味，总频数为1 124。用药频率最高的两类药物分别为活血化瘀药及补虚药，其次为清热药、利水渗湿药、化痰止咳平喘药。（见表4）结果显示在126份处方中丹参频数为66，频数最高，其他频数较高的药物依次为川芎、黄芪、甘草、茯苓、半夏、水蛭、泽泻、三七等（频率≥15.00%）。（见表5）

表4 药物类别统计

表5 高频中药统计

2.5 药物属性分析

2.5.1 药物药性分析 154味中药共涉及5种药性，占比由高到低依次为寒[37.01%（57/154）]、温[33.12%（51/154）]、平[22.73%（35/154）]、凉[5.84%（9/154）]、热[1.30%（2/154）]。药性分布雷达图见图3。

图3 药性分布雷达图

2.5.2 药物药味分析 154味中药共涉及7种药味，占比由高到低依次为辛[30.07%（83/276）]、甘[27.54%（76/276）]、苦[26.81%（74/276）]、咸[6.88%（19/276）]、酸[3.62%（10/276）]、淡[2.54%（7/276）]、涩[2.54%（7/276）]。药味分布雷达图见图4。

图4药味分布雷达图

2.5.3 药物归经分析 154味中药归经占比由高到低依次为肝经[24.27%（91/375）]、脾经[14.13%（53/375）]、肺经[13.07%（49/375）]、肾经[13.07%（49/375）]、胃经[12.27%（46/375）]、心经[10.13%（38/375）]、大肠经[4.27%（16/375）]、膀胱经[3.20%（12/375）]、胆经[3.20%（12/375）]、心包经[1.07%（4/375）]、小肠经[0.80%（3/375）]、三焦经[0.53%（2/375）]。药物归经分布雷达图见图5。

图5 归经分布雷达图

2.6 高频药物关联规则分析 运用IBM SPSS Modeler 18.0中Apriori建模，对18味高频（频率≥15.00%）药物（丹参、川芎、黄芪、甘草、茯苓、半夏、水蛭、泽泻、三七、当归、山楂、赤芍、陈皮、党参、葛根、白术、制何首乌、地龙）进行药物的关联规则，设定最小支持度为10.00%，最小置信度为60.00%，得到10条二项关联规则组合。（见表6）设定最小支持度为10.00%，最小置信度为70.00%，得到18条三项关联规则组合，增益均＞1。（见表7）支持度表示使用该中药配伍关联规则方剂数占全部方剂数的百分比，置信度表示同时含有后项、前项中药的方剂数与含有后项中药方剂数比值，增益表示置信度与含有前项中药方剂数的比值，增益越高则正相关性越强。

表6 二项关联规则分析（支持度≥10%，置信度≥60%）

表7 三项关联规则分析（支持度≥10%，置信度≥70%）

2.7 高频药物聚类分析 对18味高频（频率≥15.00%）药物（丹参、川芎、黄芪、甘草、茯苓、半夏、水蛭、泽泻、三七、当归、山楂、赤芍、陈皮、党参、葛根、白术、制何首乌、地龙）进行聚类分析。（见图6）当药物聚类为6类时比较符合医理，聚类结果按药物功效分为6类。C1：燥湿化痰，健脾益气组；C2：益气活血，化痰泄浊组；C3：补虚益气，活血化瘀组；C4：补气利水，行滞通痹组；C5：行气活血，祛风燥湿组；C6：活血化瘀，凉血消痈组。（见表8）。

表8 高频药物聚类结果

图6 高频药物聚类分析树形图

2.8 复杂网络分析 对18味高频（频率≥15.00%）药物（丹参、川芎、黄芪、甘草、茯苓、半夏、水蛭、泽泻、三七、当归、山楂、赤芍、陈皮、党参、葛根、白术、制何首乌、地龙）进行复杂网络分析，连线越粗代表之间的关联越强。（见图7）

图7 药物复杂网络图

3 讨 论

动脉粥样硬化在临床上主要分为临床前期、缺血期、坏死期、纤维化期4个阶段。疾病早期患者因缺乏明显的临床表现而常常忽视病情，当出现明显的症状时已经发展为动脉粥样硬化终末期，会给患者带来不可逆转的损害。PCA指已有客观的动脉硬化证据，而尚无重要动脉血管严重粥样硬化狭窄而导致明显临床症状的情况，也称为亚临床动脉粥样硬化病变。因此，PCA成为心脑血管疾病防治的重要阶段[7]。中医药治疗动脉粥样硬化具有自身独特的优势，如果在疾病早期进行干预则可延缓疾病进展，有效防止不良事件的发生。因此，深入探究PCA的中医证候和中药治疗，可为疾病防治提供重要的理论依据。

3.1 PCA的证型及证素分析 文献挖掘研究很好地结合了循证医学的研究理念与医学统计学的研究方法，能够系统且深入地分析有关中医证候与中药研究的相关内容，可将中医证候进行量化、标准化分析，为中医药的临床研究提供丰富的资源。

本研究采用频数分析法总结了82篇证候文献，结果显示：PCA的实证包括湿痰证[16.77%（2 628/15 672）]、痰瘀互结证[13.80%（2 162/15 672）]、血瘀证[5.90%（925/15 672）]、气滞血瘀证[5.28%（827/15 672）]、湿热蕴结证[4.17%（654/15 672）]等；虚证包括肝肾阴虚证[7.94%（1 245/15 672）]、肾精亏虚证[6.90%（1 081/15 672）]、气阴两虚证[4.84%（759/15 672）]、阴阳两虚证[2.92%（458/15 672）]等；虚实夹杂证包括阴虚阳亢证[8.99%（1 409/15 672）]、气虚血瘀证[4.77%（747/15 672）]、气虚痰结证[4.60%（721/15 672）]、脾虚湿困证[2.60%（408/15 672）]等。以上证型共计13个，在全部证型中占89.48%（14 024/15 672），为PCA的主要证型。在PCA证型中频率排名前5位的证型从高到低依次为湿痰证、痰瘀互结证、阴虚阳亢证、肝肾阴虚证、肾精亏虚证。本研究依据证素辨证的基本原理，在病性和病位两个方面对PCA的证素表现进行分析归纳。结果显示PCA的病位证素以肾、肝、脾为主，病性证素则以痰、阴虚、气虚、血瘀、阳亢、精亏、湿为主。PCA的基本病机为本虚标实，虚实夹杂。本虚在于肾、肝、脾功能失调，标实在于痰、湿、血瘀、气滞等结聚于脉，最终表现为邪留血脉、脉络损伤、血府失柔。本研究通过文献挖掘，共归纳出26个证型，并从中提取出了19个证素。

中老年人群的脏腑功能减退，如肾脏命门火衰，不能够温补脾土，以致水湿不能被运化，津液郁结，内生浊邪。肾中阴液亏虚，失于滋养而出现虚火上炎的症状，加重了阴精津液的耗损。血受热则壅结成块，耗血成瘀[8]。阴虚导致的动脉粥样硬化主要涉及脏腑为肝、肾，两者在生理上精血同源、藏泄互用、阴阳承制。动脉粥样硬化与肝肾阴虚关系密切。肝肾阴虚可导致气血津液的运行输布失常，从而形成瘀血痰浊，痹阻脉络，痰瘀搏结，最终形成斑块而导致动脉粥样硬化[9]。脾脏功能减退，脾虚以致不能正常地运化水谷精微，水液代谢紊乱，聚湿成痰。病理产物瘀积于脉道，影响气血的运行[10]。李鑫等[11]认为脾虚痰浊是动脉粥样硬化产生的病机关键。

3.2 中药频数、四气五味、归经分析 治疗PCA的中药涉及18类药物，主要用药为占比排名前6位的中药类别，如活血化瘀药（丹参、红花、川芎等）、补虚药（黄芪、党参、熟地黄等）、清热药（黄芩、玄参、栀子等）、利水渗湿药（茯苓、泽泻、车前子等）、化痰止咳平喘药（半夏、瓜蒌、竹茹等）、理气药（陈皮、青皮、枳实等）。治疗PCA的主要用药为丹参、川芎、黄芪、甘草、茯苓、半夏、水蛭、泽泻等，主要功效为活血化瘀、补气利水，符合临床实际。

治疗PCA的中药药性以寒性、温性为主，药味以辛、甘、苦味为主，药物归经主要为肝经、脾经、肾经、肺经。辛温药物能散、能行，多有温通之用；理气活血药物多辛温；甘温药物能补、能和、能缓，多有补益之功；健脾益气药物多甘温；苦味药物能泄、能燥，多有清热解毒、泻火燥湿之效；清热药、燥湿药多苦寒。正如《素问·脏器法时论篇》所言：“肝欲散，急食辛以散之，用辛补之，酸泻之。……脾欲缓，急食甘以缓之，用苦泻之，甘补之。……肾欲坚，急食苦以坚之，用苦补之，咸泻之。”“肝苦急，急食甘以缓之。……脾苦湿，急食苦以燥之。……肾苦燥，急食辛以润之。”PCA患者常见阴虚阳亢、肾精亏虚、湿痰、痰瘀互结、湿热蕴结等证，故治以补益肝肾，健脾燥湿，活血化瘀，清热解毒。

3.3 中药关联规则分析 在关联规则分析挖掘的药物组合中，有功效相似、相须为用的组合，如活血化瘀组合（川芎-丹参，水蛭-丹参，当归-川芎，赤芍-川芎-丹参等）、健脾利湿组合（陈皮-半夏，陈皮-茯苓，白术-茯苓，陈皮-半夏-茯苓等）。部分药物组合虽然功效不同，但可配合使用达到一定治疗目的，如黄芪-丹参，党参-丹参，赤芍-茯苓-川芎，甘草-黄芪-川芎等补气健脾与活血利水并用。

3.4 高频中药聚类分析 治疗PCA的高频中药可聚为6组。C1组为二陈汤加白术，功效为燥湿化痰，健脾益气；C2组为国医大师朱良春教授经验方双降汤的主要用药，功效为益气活血，化痰泄浊[12]；C3组为党参、制何首乌、三七、山楂，有补虚益气、活血化瘀之功；C4、C5、C6分别为黄芪、川芎、丹参各成一组，为补气、活血之要药，均与其他药物组合关系密切，配伍应用。二陈汤出自宋代《太平惠民和剂局方》，善治湿痰证。谢雪姣等[13]研究发现加味二陈汤能有效降低Apo E-/-小鼠血清中总胆固醇（TCHOL）、低密度脂蛋白（LDL-C）水平，调节小鼠脂质代谢，缓解动脉粥样硬化进程。郑晓丹等[12]研究发现双降汤及阿托伐他汀联合应用可降低患者血清单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、巨噬细胞游走抑制因子（MIF）、基质金属蛋白酶-1（MMP-1）、MMP-9、核转录因子p65（NF-κB p65）水平，升高血清TGF-β1水平，缩小颈动脉斑块面积，改善颈动脉斑块患者中医证候。党参补中益气，健脾养神，且性质平和。现代药理研究发现，党参主要含有党参皂苷、党参多糖、党参碱、黄酮类、磷脂类等，具有促进新陈代谢、抗疲劳、增强免疫力、调节血脂、抗血栓等作用[14]。制何首乌补肝肾，强筋骨，益精血。多糖是何首乌中的一类主要活性成分,具有抗衰老、抗氧化、降血脂、免疫调节等生物活性[15]。山楂具有行气散瘀、化浊降脂等功效，其抗动脉粥样硬化的活性成分主要包括黄酮类、有机酸类、多糖类，可通过抗氧化、降血脂、调节血管内皮细胞的功能及抗炎等多条途径发挥抗动脉粥样硬化的作用[16]。三七是经典的活血化瘀代表药物，具有抗炎、抗氧化、提高免疫力等药理作用。有研究显示三七总苷R1具有抗ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化的作用，作用机制与降脂、抗炎、增加平滑肌细胞含量有关[17]。丹参具有活血祛瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈之功。《本草汇言》记载：“丹参善治血分，去滞生新，调经顺脉之药也。”丹参的有效成分包括丹参素、丹酚酸等水溶性的酚酸类成分，也包括丹参酮、隐丹参酮等脂溶性成分,具有抗动脉粥样硬化、改善微循环、抗炎、抗氧化、降脂、抗纤维化等作用[18]。川芎主要具有活血化瘀兼行气开郁作用。川芎内脂、川芎多糖、川芎生物碱等川芎活性成分被广泛应用于心脑血管疾病的治疗，并取得良好疗效果[19]。黄芪被誉为“补气圣药”。《本草经集注》记载黄芪具有“逐五藏间恶血”及“益气”之用。《本草纲目》谓其“益元气……排脓止痛，活血生血，内托阴疽，为疮家圣药”。黄芪作可为抗动脉粥样硬化的核心药物之一在中药处方中发挥重要作用，能从保护血管内皮、抗氧化应激、抑制炎症反应等方面干预动脉粥样硬化[20]。

4 小 结

PCA的主要证型为湿痰证、痰瘀互结证、阴虚阳亢证、肝肾阴虚证、肾精亏虚证、血瘀证等。治疗药物主要有丹参、川芎、黄芪、甘草、茯苓、半夏、水蛭、泽泻、三七等。药性多寒、温，药味多为辛、甘、苦，归经主要为肝经、脾经、肺经、肾经。PCA的中医证候以本虚标实为主要特征，本虚多为阴虚、气虚，标实多为痰湿、血瘀、气滞，主要病变脏腑为肾、肝、脾。遣方用药以补虚益气、活血化瘀、化痰通络为主，并随症加减。

PCA的病机具有一定的复杂性。为了反映医者对本病的认识和治疗思路，本研究在文献筛选时选择应用自拟方或成方治疗的文献。各临床研究设定的诊断标准略有差异，导致了研究对象存在一定的异质性。因此，为尽量减少此种异质性，本研究制定了较为严格的纳入标准，部分研究因不符合标准而未被纳入。综述上述，本研究结果可能在反映PCA中医证候及方药治疗的全面性方面有所欠缺，因此期待未来进行多中心、大样本的流行病学调查研究，进一步在真实世界深入探索PCA的中医证治规律，为更好防治动脉粥样硬化性疾病奠定基础。