基于CiteSpace的中医药治疗膀胱癌知识图谱可视化分析

李芳丽，王紫艳，陈 燕

（1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.湖南省人民医院，湖南 长沙 410005；3.湖南省中医药研究院，湖南 长沙 410006）

膀胱癌是泌尿系统发病率和死亡率均占首位的恶性肿瘤，具有“三高”的特点，即发病率高、术后复发率高、死亡率高[1]。其在欧美男性恶性肿瘤中发病率居第四位[2]，在我国的发病率也呈逐年上升趋势。男性和老年人群是膀胱癌的高危人群[3]。手术和化疗是当前膀胱癌的主要治疗手段，但术后复发率高，同时化疗可引起较多严重不良反应，明显影响患者的生活质量及预后[3]。中医药减毒增效理论得到了全面推广和认可，且研究发现中西医临床协同治疗能够降低膀胱癌的术后复发风险，减轻化疗后不良反应，改善患者生活质量及预后。目前，中医药治疗膀胱癌的文献信息迅速增加，对于该领域的研究进行可视化分析具有重要意义[4]。

CiteSpace软件是用于分析和可视化科学文献研究趋势和模式的应用程序，该软件由陈超美教授在Java的基础上研发。CiteSpace软件可对某研究领域的研究趋势做到动态可视化，尤其在知识转折与关键点方面[5]。因此，本研究借助CiteSpace软件，对中国知网数据库（CNKI）、万方数据库（Wanfang Data）、维普数据库（VIP）和中国生物医学文献数据库（CBM）近20年收录的中医药治疗膀胱癌相关文献开展可视化分析，探讨中医药治疗膀胱癌的研究现状、热点内容和发展趋势，旨在为今后研究提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 数据来源及检索策略 检索CNKI、Wanfang Data、VIP、CBM，主题词为（“膀胱癌”OR“膀胱肿瘤”OR“膀胱恶性肿瘤”）AND（“中医药”OR“中医”OR“中药”OR“中西医”OR“中草药”），检索时间为2000年1月1日至2023年6月30日。共检索到相关文献351篇，其中CNKI 98篇，Wanfang Data 111篇，VIP 56篇，CBM 86篇。

1.2 纳入标准 与中医药治疗膀胱癌相关的期刊文献，包括理论探讨、文献综述、实验研究、临床研究等。

1.3 排除标准 （1）科技成果报道、会议文献、专利文献等；（2）重复发表的文献；（3）信息缺失并无法补充的文献；（4）无法检索到全文的文献；（5）内容不相关的文献。

1.4 数据处理 经筛选得到文献273篇，其中CNKI 72篇，Wanfang Data 82篇，VIP 51篇，CBM 68篇。将纳入文献通过Refworks格式导出，采用COOC软件根据标题、作者和摘要进行去重，补充作者、单位、关键词等缺失信息后，最终得到文献218篇。文献信息包括题名、作者、摘要、关键词、发表年份、研究机构、期刊等。通过CiteSpace 6.2.R2软件将数据格式转换为WOS格式，设置参数后进行数据分析和可视化表达。

1.5 名词术语规范化处理 （1）期刊名称规范化处理：将同一期刊不同时期的名称统一到最新名称，如《现代护理杂志》统一为《中华现代护理杂志》；（2）机构名称规范化处理：同一机构不同时期的名称统一到最新名称，如“甘肃中医学院”统一为“甘肃中医药大学”；发文机构统一到同一级别，如“上海中医药大学研究生院”统一为“上海中医药大学”；（3）关键词规范化处理：同义关键词合并,如“卡介苗”“卡介苗（BCG）”“BCG”等同义词合并为“卡介苗”。

1.6 参数设置 在CiteSpace 6.2.R2软件中导入已完成处理的数据，通过对文本处理目录中“Title”“Abstract”“Author Keywords（DE）”“Keywords Plus（ID）”进行依次勾选来确定词源；把标准目录下“Top N”“e值”分别设置成50、1；节点类型选取作者、机构与关键词；纳入文献时间跨度较小，设置时间切片为1年；在关键词分析方面，网络裁剪形式采取“Pathfinder”，从而实现网络合并突显重点。以WPS Excel 2023绘制文献发文量年度趋势图。

2 结 果

2.1 文献来源 218篇文献中，期刊论文145篇，来源于95种期刊，发文量最多的期刊为《现代中西医结合杂志》[7篇，4.83%（7/145）]。硕士学位论文56篇、博士学位论文17篇，来源于37所高校，发文量最多的高校为南京中医药大学[6篇，8.22%（6/73）]。（见表1）

表1 文献来源（前5 名）

2.2 发文趋势 年度发文趋势能反映此领域的发展速度、热点阶段与研究趋势[6]。中医药治疗膀胱癌的相关研究发文量总体呈波动趋势，2002年最少，2022年达到顶峰（24篇），2020—2022年呈上升趋势。（见图1）

图1 发文量年度趋势图

2.3 作者分析

2.3.1 核心作者分析 根据普莱斯定律，核心作者的最低发文量计算公式为为最高产作者的发文数量）[7]。计算得出M≈1.67，取整数为2。因此核心作者的发文量应≥2篇，共有29名核心作者，发文量共计86篇，未达到总发文量的50%，故未形成显著的核心作者群。较多人员围绕该领域开展了相关研究，然而较少人员会对其展开深入分析。

发文量排名前6的作者见表2，其中年份表示作者在该领域内首次发表文章的时间。核心作者在研究方面涉足该领域的时间较晚。

表2 中医药治疗膀胱癌的研究作者排名（前6 名）

2.3.2 作者共现分析 作者共现合作网络的可视化分析结果见图2。网络节点数量为479个，连线为932条，呈0.008 1的网络密度，说明发文作者合计479位，作者间存在932条合作线。诸多研究团队聚焦于该领域，其中最具规模的团队为刘兵团队，团队内部协作较为紧密。

图2 作者共现网络图谱

刘兵团队主要研究中药扶正消癥汤口服联合羟喜树碱膀胱灌注预防膀胱癌术后复发的效果[8-9]。该方由刘猷枋教授消癥方化裁而来。方药组成：黄芪30 g，蛇莓15 g，当归20 g，白术20 g，山慈菇10 g，熟地黄20 g，半枝莲30 g，穿山甲9 g。陈磊团队在探索中医药联合膀胱灌注预防膀胱癌术后复发的过程中，探讨了方芪慈棱汤[10]、周氏芪凌方[11]、龙荔汤[12]预防膀胱癌术后复发的效果，并针对中药姜黄素对膀胱癌细胞（T24）增殖及凋亡的影响进行了机制研究；此外该团队还调研了上海地区膀胱癌患者中医证型分布及临床特征[13]。王宇团队总结了中医药治疗膀胱癌的临床与实验机制的研究进展[3]，以及不同中药有效成分对膀胱癌信号通路的调控作用[14]，并认为紫铆因[15]可通过ERK1/2和NF-κB信号通路影响膀胱癌细胞增殖、迁移与侵袭；桔梗皂苷D[16]可以靶向Lnc RNA-XIST/mi R-335通路抑制膀胱癌细胞增殖。

2.4 机构分析 发文量排名前13的机构见表3。发文量≥2篇的机构共56个。其中中国中医科学院广安门医院是发文量最多的机构（9篇），其次为南京中医药大学（8篇）、辽宁中医药大学（8篇）。被引频次能够在一定程度上了解特定对象的学术水平[17]。在研究机构单篇被引频次方面，北京中医药大学被引频次最高，为58次。

表3 研究机构发文量排名（前13 名）

研究机构共现情况见图3。网络结点数量为188个，连线为93条，呈0.005 3的网络密度，说明有188所发文机构，机构间存在93条合作线，各机构之间通常独立分布，子网络间存在较少联系。该领域存在较多的研究机构，但不同机构之间无紧密联系。不同机构之间协作有地域分隔特点，同时通常是中医药院校与附属医院之间有关联。

图3 机构合作网络图谱

2.5 关键词分析

2.5.1 关键词共现分析 关键词可反映论文主题概念的焦点内容，故分析关键词有助于了解该领域研究历史、现状、热点、方向与今后发展趋势[18]。关键词可视化图谱中共378个节点，983条连线。（见图4）表4所示为频数前10的关键词。高频关键词与可视化图谱显示，研究热点聚焦于发病机制（凋亡）、干预方案（中药、中医药、吡柔比星、膀胱灌注）、预防复发（复发、术后复发）。中心性为0.1及以上的关键词于网络内起核心作用。中心性最高的关键词是膀胱癌（1.1），其次是膀胱肿瘤（0.15）、凋亡（0.13），表明该领域的重要研究内容是膀胱癌的发病机制。

图4 关键词网络共现

表4 频数排名前10 的关键词

2.5.2 关键词聚类分析 以关键词共现网络为基础，针对联系紧密的关键词，经由聚类算法开展聚类分析（Clustering analysis，CA），能够明确该领域研究热点[19]。采用likelihood ratio（LLR）算法对378个关键词实施CA，获得12个聚类，呈现出该领域的结构基础与动态发展史。聚类模块Q值、平均轮廓S值分别为0.664 5、0.889 0。Q＞0.3，代表聚类结构显著；S＞0.7，说明聚类结果可信。聚类标签即经由算法对联系密切的关键词加以归类，聚类序号反向相关于聚类大小。聚类#0“膀胱癌”是最大聚类，可见膀胱癌的研究热度最高。不同聚类模块间有互相重叠交错现象，说明各聚类间有着密切联系，即中医药在膀胱癌治疗中的具体应用研究虽有区别，但主题较为集中。（见图5）

图5 关键词聚类图谱

聚类#0“膀胱癌”、#3“非肌层浸润性膀胱癌”为该领域的研究对象。非肌层浸润性膀胱癌约占膀胱癌2/3，占初发膀胱肿瘤的70%。非肌层浸润性膀胱癌是未在上皮内浸润性生长，没有形成内翻性乳头状瘤或浸润性癌的一类膀胱癌，临床治疗收益较高。聚类#2“乙酰肝素酶”、#5“凋亡”、#8“藏花素”主要为中医药治疗膀胱癌的作用机制研究。如乙酰肝素酶能促进膀胱癌的侵袭和转移；从中药黄连中提取的小檗碱可以抑制乙酰肝素酶的表达；藏花素可明显抑制膀胱癌BIU-87细胞的生长，诱导细胞凋亡。聚类#6“膀胱灌注”、#7“中医药治疗”为该领域的主要治疗方法，两者常联合使用。中医药治疗方法包括中药汤剂口服、中医埋针、穴位贴敷、蜂针等。聚类#9“网络药理学”、#11“名医经验”为该领域的研究趋势。网络药理学的研究理念与中医药整体观、辨证论治原则一致，目前已被广泛应用于中药研究。膀胱癌中医领域的名医众多，包括柴可群、黎月恒、蒋士卿、张恩树、刘尚义、李斯文、张亚强、何若苹、孙宏新、陈海林、胡志敏、孙秉严等。

2.5.3 关键词时间线图分析 时间线图为时间维度与关键词聚类结合，横轴、纵轴分别代表关键词出现的时间、聚类标签。该关键词首次出现的时间通过节点所处时区体现。每个聚类不同时区关键词演变状况可呈现该领域的研究动态[7]。

基于关键词出现的时间开展分析，本研究将5年作为1个时间断，进行关键词聚类时间线图的制作（见图6），从而了解中医药治疗膀胱癌研究热点的发展过程。（1）2005年前，研究者主要围绕中医药预防膀胱癌术后复发展开相关研究。（2）2005—2010年，研究者主要挖掘不同中药单体抑制膀胱癌细胞增殖的机制，中药单体主要为羟喜树碱、猪苓多糖、蝙蝠葛碱、姜黄素、小檗碱、五味子乙素、紫龙金、蛇床子素、藤黄酸、冬凌草甲素等。（3）2010—2015年，研究的中药复方制剂由早期的四君子汤、消癥肾气汤，发展出了知柏地黄汤、龙荔汤、参斛汤，以及复方扶芳藤合剂、复方斑蝥胶囊等；此外，中医药治疗方法还从单一的药物治疗，发展到与中医外治法结合。（3）2015年后，除实验研究、临床试验以外，研究者开始采用网络药理学、大数据科学和统计学等手段挖掘中医药治疗膀胱癌的潜在靶点。此外，文献计量学和名医经验的研究也逐

图6 关键词聚类时间线图

2.5.4 关键词突现分析 关键词突现为短时间内关键词研究频数骤增现象，可体现出此时间范围内关注度很高的研究方向[7]。本研究围绕纳入文献开展关键词突现分析，发现25个突现词。（见图7）Strength为突现强度指标，其数值愈大，突现强度愈高。

图7 关键词强度及年度分布图

2010年前出现的突现词表明研究热点集中在膀胱灌注化疗、中药疗效观察和中医辨证论治等方面。2010年后的研究热点大致可归纳为4个方面：（1）该领域治疗方法仍以“膀胱灌注化疗”为主，传统的化疗药物包括“吉西他滨”“卡介苗”等，同时研究者注重联合应用“中药”“中医药”等方法。（2）“网络药理学”“作用机制”关键词突现强度较大，且持续至今，说明“网络药理学”“作用机制”是中医药治疗膀胱癌的研究重点和未来趋势。研究者探讨了羟喜树碱、猪苓多糖、鸦胆子、姜黄素、抵当汤、参斛汤抑制膀胱癌细胞增殖、诱导凋亡的机制。（3）名医经验是目前热度较高的研究热点。（4）中医药对膀胱癌患者生活质量的影响逐渐受到较多关注。

3 讨 论

中医学中无“膀胱癌”这一病名，“膀胱癌”根据其主要临床症状可归于“溺血”“癃闭”“血淋”等范畴。《黄帝内经·素问·气厥论篇》记载“胞移热于膀胱，则癃溺血”。现代医学目前治疗手段以手术、化疗、放疗及免疫辅助治疗为主，术后给予膀胱灌注用药是预防肿瘤复发的重要手段[20]。随着中西医结合的不断深入，研究发现中西医结合治疗在防治膀胱癌术后复发和改善患者生存质量方面有独特的优势，中医辨证论治既能提高疗效又能降低西药在治疗过程中带来的毒副作用。

自2000年以来，中医药治疗膀胱癌的文献不断涌现，内容不断深入，涵盖了病因病机研究、临床疗效观察、基础研究、名医经验总结。

3.1 研究现状 随着中医药在膀胱癌领域的研究逐渐深入，相关论文数量整体呈现增长趋势，今后几年依然会持续增加，然而目前总体文献数量不多。目前文献主要集中在膀胱癌发病机制方面，临床应用研究占比较大，而医案文献不多，文献综述与学术争鸣研究存在不足。作者方面，核心作者占比6.05%（29/479），且大部分学者的发文量不多。《现代中西医结合杂志》是膀胱癌中医药研究领域的主要杂志。研究团队的数量虽然多，但机构间联系缺乏紧密性，交流合作有限，且多为中医药类高校及其附属医院。该领域亟须加强学术交流与合作，以进一步扩大学术影响力。

膀胱癌总属虚实夹杂之证，实证为湿热下注膀胱，或心血下行移热于小肠；虚证为肾气不足，不能摄血，或气血双亏，血无所统摄。其中肾虚是根本原因,而湿热之邪为直接病因。随着认识的深入，中医治疗理念也在不断变化。（1）形神一体：患者的“形”和“神”分别为一个整体。“形”包括3个方面，即肿瘤本身的变化、机体的结构情况及两者平衡状况对机体功能的影响情况；“神”包括2个方面，即身体症状(包括肿瘤本身引起的症状、合并症及各种器官功能衰弱的外在表现)和精神状况（精神意识思维活动）[21]。基于“形神合一”理论，在疾病进展的不同阶段，形伤和神伤程度不同，故临床治疗形和神应有所侧重。（2）心身同调：膀胱癌患者常因疾病负担（包括疾病、伤残和过早死亡带来的经济损失、生活质量恶化和生命年损失等问题），而伴随着焦虑、抑郁等不良情绪。中医药干预应当兼顾情绪调节，使患者保持情绪稳定，心态平和[22]。（3）带瘤生存：由于膀胱癌复发率高，且患者的术后带瘤生存时间长，故中医药干预不应一味攻邪，以免损伤正气。临床应通过合理干预，与西药联用提高疗效，降低毒副作用，提高患者的生活质量。

3.2 研究热点 关键词出现频率与聚类分析结果显示，以网络药理学为基础的中药单体与中药复方预防膀胱癌复发是当前研究的热点内容。重点研究的膀胱癌细胞包括J82[23]、T24[24]、5637[14]等，主要研究的信号通路为PI3K/Akt信号通路、MAPK信号通路、p53信号通路、TLR4信号通路等[25]，关键作用靶点为IL6、TP53、MYC、PPAR y[26]。所涉及中药单体中，研究最具深度与广度的是猪苓多糖。猪苓多糖来源于多孔菌科真菌猪苓的菌核。猪苓性甘、淡、平，归肾、膀胱经，可利水渗湿，健脾补虚，宁心安神，具有保肝、抗辐射、抗诱变、抗衰老、增强免疫及抗癌的作用[27]。研究证实，猪苓多糖[28-29]可通过TLR4信号通路启动天然免疫，激活巨噬细胞，诱导共刺激分子的表达，抑制NF-κB过度活化，上调PPAR y的表达，抑制膀胱癌的发生和进展；同时猪苓多糖能激活抗炎信号途径，抑制NF-κB的活化及抑制NO的释放，降低卡介苗局部炎症所造成的组织损伤，从而发挥其减毒增效的作用。

3.3 研究趋势 中医药治疗膀胱癌领域的发展趋势涉及机制分析、生活质量分析、中西医联合治疗等。在治疗膀胱癌方面，中西医联合治疗是今后的发展趋势，其优势较单一的中医或西医治疗效果更为明显。（1）降低肿瘤复发：膀胱癌术后复发为目前非肌层浸润性膀胱癌临床治疗方面亟待攻克的难题。中西医结合治疗能够降低肿瘤6个月之后的复发率[30]。（2）降低毒副作用：灌注化疗治疗膀胱癌是目前公认的首选疗法。中药治疗可缓解膀胱灌注化疗引起的毒副作用，如尿频尿急尿痛、恶心呕吐、纳差及尿常规异常等[31]。（3）减少膀胱刺激征：膀胱刺激征包括尿频、尿急、尿痛三大症状，是膀胱癌患者最常见的临床表现，对膀胱癌患者造成了极大的困扰。中西医结合治疗能够降低膀胱刺激征的发生率[30]，从而提高患者的生活质量。

4 小 结

中医药在治疗膀胱癌领域虽然取得一定进展。该领域已建立了若干研究团队，研究方向与科技发展贴合度高，已涉及微观细胞分子层面，但依然处在摸索、发展阶段。就当前临床研究状况而言，中医药治疗膀胱癌的安全性和有效性证据等级不足，尚无大型、多中心的随机对照试验（RCT）；而中药的机制分析以体外细胞实验为主，临床转化率低；各研究力量不集中，合作不足。期待在今后的研究中不同地区、机构能加强合作，整合优势资源，共同开展更加客观的高质量临床研究，建立科研与临床互相促进的良性循环，以进一步发掘中医药特色，促进中医药走向世界。

此外，本研究亦存在一定的局限性。纳入的文献数量有限，可能会使分析结果偏离实际；同时因文献的导出格式未涉及被引文献信息，使得这类研究分析仅能从共现层面着手，不能进一步分析文献共被引情况。今后的研究应降低研究偏倚，完善文献计量学挖掘分析，尝试引入更多文献计量学方法，并增加所检索文献库的数量。