替米沙坦对原发性高血压伴胰岛素抵抗的影响

戴铭法

近年的分子生物学研究显示，高血压是一个多基因疾病，某些高血压相关基因也是肥胖、糖、脂代谢紊乱和动脉粥样病变的易感基因。高血压是代谢综合征(Metabolic Syn-drome，MS)的一个重要组成部分，胰岛素抵抗(Insulin Resist-ance。IR)是高血压发生发展的一个重要独立危险因子，在代谢紊乱人群中高血压罹患率极高。因此，在控制血压的同时能改善患者代谢紊乱、纠正胰岛素抵抗的药物，对预防心脑血管事件的发生具有重要意义。血管紧张素Ⅱ受体抑制剂(ARB)是临床上常用的抗高血压药物之一，在JNC7、ESC/ESH和中国高血压指南中均将ARB确定为一线降压药。多项研究表明，ARB在控制血压的同时可以改善患者胰岛素抵抗状态。本研究旨在探讨替米沙坦(德国勃林格殷格翰公司产品)对原发性高血压(EH)胰岛素抵抗的影响。

1对象与方法

1.1对象

选择2007年4月—2008年6月在本院心血管内科就诊的轻中度高血压患者64例(男38例，女26例)。均符合《2004年中国高血压指南》原发性高血压诊断标准，所有患者坐位血压在(140～179)/(90～—109)mmHg(1mmHg=0.133kPa)之间。

要求患者受试前1年未接受任何减肥、调脂和降糖治疗。并排除以下疾病史：继发性高血压、糖尿病、心肌病、心脏瓣膜病、心功能不全Ⅱ级或以上、脑出血或脑梗死、肝肾功能异常、迁延性肝炎、慢性肝炎。同时排除有用药指征的异常脂蛋白血症者、有替米沙坦或硝苯地平禁忌证者。所有患者试验前签订知情同意书。正在接受抗高血压药物治疗的受试者须停用降压药2周以上。患者随机分为替米沙坦治疗组(观察组)32例(男19例，女13例)和硝苯地平控释片(拜耳公司产品)组(对照组)32例(男19例，女13例)，疗程8周。每组各有1例患者失访(失访率3.1％)，资料亦被剔除。观察组和对照组的年龄、性别及治疗前体质指数(BMI)、血压间比较差异无统计学意义(P＜0.05)，见表1。

1.2血压测量和给药方法

所有患者均在开始受试当天的13:00—14:00，在门诊室静坐10min后，用标准水银柱血压计测坐位血压，取Korotkoff第1音为收缩压，第5音为舒张压，连续测3次，每次间隔2min，取平均值。观察组患者给予替米沙坦(商品名美卡素，每片80 mg)80 nag，每日1次；对照组给予硝苯地平控释片(商品名拜新同，每片30 mg)30 mg，每日1次。1周后根据坐位谷值血压进行剂量调整，如果坐位舒张压在90 mmHg或收缩压在140 mmHg以上，替米沙坦增加为160 mg，每日1次；硝苯地平控释片增加为60 mg，每日1次，直至血压达到良好控制。治疗过程中每2周随访1次，随访时间为8:00—16:00。治疗结束后最后1次随访在13:00—14:00，测坐位血压。

1.3观测指标

①身高和体重：受试者脱鞋、免冠，仅穿内衣测量。计算BMI。②空腹血糖(FBG)、空腹血清胰岛素(FINS)：患者用药前后分别空腹采血，并立即对血标本进行离心，分离血浆，采用葡萄糖氧化酶法测定FBG，放射免疫法测定FINS(北京北方生物技术研究所提供试剂盒)，计算胰岛素敏感指数(Insulin Sensitivity Index，ISI)，ISI为FBG与FINS乘积的倒数，因该指数呈偏态分布，故取自然对数。

1.4统计方法

计量资料采用均值±标准差表示，两组间比较采用成组设计的T检验，同组治疗前后比较采用配对T检验，数据用SPSS 12.0统计软件处理，以JP＜0.05为差异有统计学意义，P＜0.01为差异有非常显著统计学意义。

2结果

观察组有8例患者替米沙坦增加至160 mg，每日1次；对照组有7例硝苯地平控释片增加至60 mg，每日1次。两组在治疗过程中均未出现严重不良反应。

2.1两组收缩压、舒张压与BMI变化比较

两组患者治疗前后收缩压和舒张压比较差异有非常显著统计学意义(P＜0.01)；治疗前后BMI的变化无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

2.2两组FBG、FINS和ISI比较

两组患者FBG差异无统计学意义(P＞0.05)；FINS和ISI差异均有非常显著统计学意义(P＜0.01)。观察组患者FINS、ISI治疗前后差异均有非常显著统计学意义(P＜0.01)；FBG治疗前后差异无统计学意义(P＞0.05)。对照组患者FBG、FINS、ISI治疗前后差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

3讨论

高血压人群大多伴有其他多种代谢异常。国外进行的一项高血压人群调查显示，近1/3的高血压患者伴有糖调节异常，研究人群中代谢综合征患病率高达47.9％。陆俊茜等对上海市5 628例患者代谢综合征及其相关疾病的流行病学调查结果表明，社区高血压人群中仅15.37％患者表现为单纯高血压，近85％的高血压患者均合并l项或1项以上代谢综合征的组分。有近50％的高血压患者患有代谢综合征，其中19.88％的非糖尿病的高血压患者已患有代谢综合征。无论在单纯高血压组或高血压伴其他代谢异常的各组，胰岛素抵抗指数(Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance，HOMA-IR)均较无代谢异常组显著增加，且HOMA-IR随高血压所伴随的其他代谢异常组分的增加而进一步升高。

胰岛素抵抗是指对内源性或外源性胰岛素生物学反应的减低，机体代偿性分泌过多的胰岛素而产生高胰岛素血症，从而引起一系列异常的病理生理学改变，高血压、糖尿病、脂代谢紊乱和心脑血管病等疾病的共同发病基础是胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是多种代谢疾病的共同发病基础，因此也形成了以胰岛素抵抗为靶点的多危险因素综合防治的概念。高血压是一种进行性的心血管系统综合征，是由复杂病因造成心血管结构和功能的改变。高血压治疗目标是降压达标以保护靶器官，所以高血压的治疗在控制血压，改善血流动力学的同时，强调多危险因素的控制，保护靶器官，全面降低心、脑血管疾病的发生率和病死率。

替米沙坦是一种兼有部分PPARγ激动作用的ARB药。PPARγ是核激素受体超家族中的一员，其主要功能是作为转录因子调控与碳水化合物、脂类代谢以及炎症有关的多种基因的表达。PPARγ主要在脂肪组织表达，但也可在许多种细胞中发现，包括血管平滑肌细胞、内皮细胞和单核细胞。PPARγ激动剂除了能够增强胰岛素敏感性，还可改善动脉粥样硬化的多种致病决定因子。替米沙坦在适当的浓度即可激动PPARγ。这一独特作用在改善碳水化合物和脂代谢紊乱(常与高血压相伴存并作为代谢综合征、2型糖尿病或者两者的一部分)，可能较其他的血管紧张素受体阻滞剂具有更大潜力。

本研究表明，对于控制血压，替米沙坦(美卡素)和硝苯地平控释片(拜新同)具有同样的效果。对于患者代谢方面的影响，观察组FINS、ISI与对照组比较差异均有非常显著统计学意义。表明替米沙坦在有效控制血压的同时，尚具有纠正患者代谢紊乱、改善胰岛素抵抗的作用。对于患者BMI的影响，观察组和对照组差异无统计学意义，可能是因为本项研究持续时间较短，尚不足以改变患者的BMI，若进行长期的临床观察，可能会得到替米沙坦降低原发性高血压患者BMI的临床证据。