β内酰胺类与大环内酯类抗菌药物能否联用

《中国乡村医药》编辑:

你们好！

2010年第4期49页《2005-2009年我院抗菌药物配伍不合理处方分析》中提到“β内酰胺类药物与大环内酯类二者不宜联用，可产生拮抗作用”。而同期第80页执业助理医师继续教育讲座栏目中《老年人肺炎》一文建议：β内酰胺类药物与大环内酯类二者联合用于治疗老年人肺炎。谁说的对？我在临床工作中有时也联合应用，请给予指导。谢谢。

读者：郝香山

郝医生:

您好，来信所提问题解答如下：

传统观点认为，大环内酯类抗生素通过抑制蛋白质合成从而抑制细菌生长、减缓细菌合成细胞壁，而β内酰胺类抗生素正是在细胞壁合成过程中发挥杀菌作用；因此联合使用β内酰胺与大环内酯抗生素(简称双药联合)，二者表现为拮抗关系。近年来，国内外医界在社区获得性肺炎(CAP)经验性治疗中都提倡双药联合。到底这两类药能否合用？

早在上个世纪50年代，人们发现β内酰胺类和以大环内酯类为代表的快速抑菌药物间在治疗细菌性脑膜炎上存在相互拮抗[1];以后在体外或者动物实验中也发现，对于肺炎链球菌上述双药联合应用存在相互拮抗作用。由于肺炎链球菌是肺炎的常见致病菌，所以推荐单用β内酰胺类药物治疗肺炎。

然而从上个世纪90年代开始，一些临床试验陆续发现双药联合治疗CAP比单用β内酰胺类临床疗效好。Waterer[2]发现对于肺炎严重指数(PSI)大于90的患者，双药联合比单药治疗的病死率低。Martinez[3]通过对409例肺炎球菌肺炎患者的研究，认为初始治疗没有使用双药联合是病人死亡的独立危险因素。Garcia[4]分析了1391例CAP病人，发现无论病情轻重，双药联合均比单用β内酰胺类治疗病死率低。

这些研究的结论相互印证，均提示联合治疗更好，而反对者的证据大多来自于体外实验或动物实验，显然不如临床研究更有说服力。由于积累了比较多的类似研究，现在国内外CAP指南均推荐采用β内酰胺与大环内酯类双药联合。

双药联合更有效的原因可能有：①抗菌谱。CAP中有相当一部分存在支原体、衣原体感染，β内酰胺对这些病原体无效，两药联用无疑能覆盖到这些病原体。刘又宁等[5]观察中国城市的610例CAP患者，其中20.7%是支原体感染;195例细菌感染者中62例同时存在非典型病原菌感染;在支原体或衣原体感染的CAP患者中，双药联合的临床治愈率好于单独使用β内酰胺类抗生素。②红霉素具有免疫调节作用。③红霉素抑制蛋白合成，具有抗炎作用。Karlstrom[6]发现在流感后继发肺炎的小鼠，单用大环内酯类药物比用阿莫西林病死率低，推测这与大环内酯类的抗炎作用密切相关。④其他途径，红霉素可以抑制肺炎链球菌黏附能力[7]，具有不依赖细菌合成途径的抗肺炎球菌作用。

以上这些临床研究资料大部分为回顾性研究，并未采取双盲和随机，从证据级别上仍有所欠缺。与欧美不同，在我国城市大环内酯对于肺炎链球菌属于高度耐药，在我国农村是否适合双药治疗还没有高质量的研究。总之，双药联合在理论上虽然存在拮抗的可能，但疗效已经被临床研究肯定；今后应对我国农村双药联合进一步研究。

[1]Lepper HM,Dowlling HF. Treatment of pneumococci meningtitis with penicillin compared with penicillin plus aureomycin[J]. AMA Arch Intern Med,1951,88: 489-494.

[2]Waterer GW, Somes GW, Wunderink RG. Monotherapy may be suboptimal for severe bacteremic pneumococcal pneumoniae[J]. Arch Intern Med, 2001, 161:1837-1842.

[3]Martinez JA, Horcajada JP, Almela M, et al. Addition of a macrolide to a beta-lactams regimen is associated with lower in-hospital mortality for patients with bacteremic pneumococcal pneumonia[J]. Clin Infect Dis,2003,36:389-395.

[4]Garcia VE, Mensa J, Martinez JA, et al. Lower mortality among patients with community-acquired pneumonia treated with a macrolide plus a beta-lactam agent versus a beta-lactam agent alone[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2005,24:190-195.

[5]Youning Liu, Minjun Chen, Tiemei Zhao,et al. Causative agent distribution and antibiotic therapy assessment among adult patients with community acquired pneumonia in Chinese urban population[J]. BMC Infectious Diseases, 2009,9:31-39.

[6]Karlstrom A, Boyd KL, English BK, et al. Treatment with protein synthesis inhibitors improves outcomes of secondary bacterial pneumonia after influenza[J]. J Infect Dis,2009,199: 311-319.

[7]Lagrou K, Peetermans WE, Jorissen M, et al. Subinhibitory concentrations of erythromycin reduce pneumococcal adherence to respiratory epithelial cells in vitro[J]. J Antimicrob Chemother, 2000, 46:717-723.