低浓度5-氟尿嘧啶与糖皮质激素联合治疗瘢痕疙瘩临床疗效Meta分析

康伟明，张明谏，李敬永，徐 敏

（1.天津医科大学研究生院，天津 300070；2.天津市第一中心医院；3.天津医科大学）

瘢痕疙瘩（keloid）是一种不规则的肥厚性赘生物，它的生成是由于皮肤受到损伤以后，在愈合过程中，胶原的合成代谢与降解代谢之间的平衡状态被破坏，合成明显超过降解，最终导致胶原大量堆积。瘢痕疙瘩的治疗是整形外科的难题之一，通常采用手术和非手术的方法，但均易复发。糖皮质激素一直是治疗瘢痕疙瘩的经典药物，但其副作用较多，近年来出现抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶（5-FU）与糖皮质激素联合治疗瘢痕疙瘩的方法。本研究旨在对1979年1月份到2009年2月份所能收集到的已完成和已发表的5-FU联合糖皮质激素治疗瘢痕疙瘩的随机对照试验进行系统评价，期望依据现有的资料对该疗法的安全性和有效性作出评价，以期为临床合理治疗提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入排除标准

1.1.1 研究类型 临床随机对照试验。

1.1.2 检索内容 1979～2009年间在5个数据库发表的有关5-FU联合糖皮质激素治疗瘢痕疙瘩的研究文献。

1.1.3 干预措施 治疗组用低浓度5-FU(2～4 mg/ml)联合糖皮质激素（包括强的松龙混悬液、醋酸曲安奈德注射液、复方倍他米松注射液等），对照组单用糖皮质激素。

1.1.4 结局指标 临床治愈为疼痛、瘙痒消失，瘢痕完全软化、变平，触之柔软，无硬结或索条状痕，治愈后12个月未见复发；显效为痛、痒等症状消失或基本消失，60%～70%的瘢痕有软化、变平或瘢痕疙瘩由重度转为中度或轻度，治愈后12个月未见复发；无效为痛、痒等症状减轻或无变化，瘢痕质地、大小无变化或变化轻微，或曾经达到临床治愈的标准，疗程结束后12个月内又复发[1]。根据疗效，观察总有效率[（痊愈+显效）/总例数×100%]。

1.2 文献检索策略 以“瘢痕疙瘩”、“氟尿嘧啶”、“糖皮质激素”作为检索词并配其自由词及各个数据库的主题词进行检索,维普数据库1989～2008年，万方数据库1980～2009年，生物医学数据库1979～2009年，中国知识总库 1979～2009年以及以“keloid”、“5-Fluorouracil”、“Corticosteroid” 检 索Pubmed数据库1989～2008年期间发表的5-FU联合糖皮质激素治疗瘢痕疙瘩的相关临床研究文献。

1.3 文献质量评估 两名研究者按照Cochrane系统评价员手册4.2.2版推荐的质量评价标准[2]独立评价纳入研究的质量，并进行交叉核对，如遇分歧，通过讨论或咨询第三人解决。随机对照试验（RCT）的4条质量评价标准为：（1）研究的随机方法是否正确；（2）是否做到分配隐藏，如果有分配隐藏，方法是否正确；（3）是否采用盲法；（4）有无失访或退出者，如有，是否采用意向性治疗分析（intention to treat analysis，ITT）[3]。完全满足以上4条，均为“正确或充分”，评为A级，即发生偏倚的可能性最小;仅部分满足其中1条或多条，评为B级，即存在偏倚的可能性为中度;若完全不满足其中任一条或多条，评为C级，即发生偏倚的可能性为高度。

1.4 统计分析 采用国际循证医学协作网（the Cochrane collaboration，CC）提供的统计软件Revman4.2.5[4]对所选文献结果进行综合分析。异质性检验采用χ2检验，P>0.05为研究间无异质性，采用固定效应模型描述;反之则用随机效应模型描述[5]。本研究均为计数资料，采用比值比（OR）和95%可信区间（95%CI）作为疗效分析统计量。发表偏倚是以Meta分析结果的每个研究效应量为横坐标，以效应量的标准误为纵坐标，绘制漏斗图分析资料分布形态，判断是否存在发表性偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索到82篇相关临床研究文献，通过阅读摘要和文章，遵循纳入排除标准，同时去除检索重复及无法获取全文的文献后最终纳入8篇。

2.2 纳入文献的基本特征 纳入研究的8篇文献[6-13]，均为随机对照试验，2篇文献质量为C级，其余为B级。所有文献均无样本含量的估计。所有的随机对照试验在文中均有“随机”字样，但均未描述具体的随机分配方法和随机隐蔽情况，其中7篇提及随访，随访时间为12～18个月的有5篇，6个月的1篇，3个月的1篇，其复发率均为5-FU联合糖皮质激素治疗组低于单用糖皮质激素组，且复发情况较治疗前减轻。

2.3 Meta分析结果 5-FU联合糖皮质激素治疗组和单用糖皮质激素对照组的有效率比较8个研究具有统计同质性（χ2=1.72，P>0.05），故采用固定效应模式：Meta分析结果显示5-FU联合糖皮质激素治疗组和单用糖皮质激素对照组治疗瘢痕疙瘩疗效的差异有统计学意义（Z=5.11，P<0.00001）[OR=2.77，95%CI(1.87，4.09)]。

2.4 发表性偏倚 指标总有效率的漏斗图，以中轴（垂直x轴的虚线）为中心基本对称，呈倒漏斗形，说明发表偏倚基本较少，结果见图1。

3 讨论

瘢痕疙瘩系结缔组织对创伤刺激过度反应的结果，其治疗方法繁多，但都不理想。糖皮质激素注射治疗瘢痕疙瘩有一定疗效，但复发率(约为9%～50%)[14]较高。而5-FU是抗肿瘤药物，实验表明新生血管内皮细胞对5-FU敏感。近年来采用了低浓度5-FU局部注射的方法，通过杀伤血管内皮细胞，造成局部血栓，减少瘢痕疙瘩的营养供应，达到治疗目的[15]。纳入研究的文献该药使用量为常规肿瘤化疗剂量的1/300，有很高的安全性。在接受治疗的患者中未见脱发、造血系统抑制等不良反应。应用低浓度5-FU和糖皮质激素联合治疗瘢痕疙瘩,不仅获得了较单纯糖皮质激素注射更好的疗效,也减少了糖皮质激素用量。本研究发现，5-FU联合糖皮质激素治疗组疗效优于单用糖皮质激素组［Z=5.11，P<0.00001；OR=2.77,95%CI(1.87，4.09)]。其原因是5-FU能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷酸，干扰DNA合成，对RNA的合成也有一定的抑制作用，从而又加速了细胞的死亡。糖皮质激素可抑制DNA合成，阻止细胞分裂，从而抑制成纤维细胞的增生及使真皮胶原合成减少，因而引起表皮和真皮的萎缩。5-FU与糖皮质激素合用可加速瘢痕的软化和萎缩。另外糖皮质激素合用5-FU可避免单用糖皮质激素所引发的如终动脉扩张、组织萎缩、色素减退等并发症。

另外根据瘢痕疙瘩的病理生理过程，一般可分为几个阶段，即细胞-体液阶段，氨基多糖和胶原的沉积聚合阶段及瘢痕重塑阶段。在对瘢痕疙瘩进行治疗后的随访一般要超过1年或时间更久些，纳入本研究的文献1篇未提及随访，其余随访时间最短3个月，最长18个月。随访时间较短的原因可能为瘢痕疙瘩治疗疗程较长，治疗后随访时间又长，如果病人的依从性不好或研究者不能长期坚持都会造成随访丢失。

本次研究纳入的所有文献在临床研究的设计中都采用了随机、对照的方法，但均未描述具体的随机分配方法和是否盲法情况，而国内核心期刊发表的RCT随机化产生的报道率仅为48.92%[16]。随机方法不当和假随机可造成选择性偏倚，对试验结果的影响极大。盲法分配方案同样很重要，没有进行盲法可以使干预效果平均被夸大30%～41%，均影响到Meta分析结论的客观性和可靠性。纳入的8篇临床研究均得出5-FU联合糖皮质激素治疗组疗效优于单用糖皮质激素组,未检索到阴性和负性研究资料。证实偏倚最常用的方法是做漏斗图，本研究结果的分布呈倒漏斗形，以中轴为中心基本对称，故认为发表性偏倚较少。

综上所述，在以往对瘢痕疙瘩治疗研究的基础上，对5-FU与糖皮质激素联合疗法的相关研究进行了系统评价，初步证实了二者合用的安全性和有效性，但仍需进行设计严谨、方法可靠的多中心临床研究,以便更好地、全面地对其疗效及不良反应做出客观的评价。

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