乙型肝炎病毒母婴传播阻断的临床研究现状

王得玲

乙型肝炎病毒母婴传播阻断的临床研究现状

王得玲

乙型肝炎病毒(HBV)母婴传播包括宫内感染、围产期传播及分娩后传播，母婴传播是慢性HBV感染的重要原因。我国的HBV携带者中40%～50%是通过母婴传播而来。阻断HBV母婴传播对控制HBV流行具有重要意义。近年来，大量学者在HBV的母婴传播方面做了大量工作，并取得了一定进展，现综述如下。

乙型肝炎病毒；母婴传播；乙型肝炎病毒免疫球蛋白；乙型肝炎疫苗

1 HBV宫内感染与免疫耐受

按程序接种乙肝疫苗或进行主、被动联合免疫仍发生HBV感染称免疫失败。目前认为，大部分HBV母婴传播免疫失败是由于宫内感染HBV引起，而宫内感染HBV的高危因素是孕妇体内HBV高复制状态，在无免疫干预情况下，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)单阳性母亲的婴儿约40%在半岁内出现HBsAg阳性，而乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和乙型肝炎e抗原(HBeAg)双阳性母亲的婴儿HBsAg阳性率高达88%～90%[1]。delCanho等的研究表明，孕妇血清HBV-DNA浓度小于4.2×107拷贝/ml和大于4.2×107拷贝/ml所生婴儿生后进行主、被动联合免疫的保护效率分别为100%和68%，HBV携带者婴儿母亲孕期平均HBV-DNA浓度是无HBV感染婴儿的母亲孕期平均HBV DNA浓度的10倍。宫内感染HBV的另一个高危因素是HBV感染孕妇妊娠晚期胎盘裂隙形成和胎盘屏障破坏(如无形损伤、先兆流产等)。在正常情况下，胎盘中的滋养细胞与母体血液直接接触，不仅为胎儿生长、发育提供营养物质，也是HBV侵入胎盘的首要屏障。通过对HBV阳性孕妇死胎的胎盘研究发现，HBV引起胎盘发育不良率为100%。胎盘屏障发生障碍，使滋养细胞失去了屏障保护作用，出现了HBV经胎盘的血源性和细胞源性的宫内感染[2-12]。

Xu等设计一个病例对照研究，通过多因素分析认为，HBV宫内感染与HBV感染母亲预产期前先兆早产密切相关(OR=5.44，P=0.0325)，而与分娩方式、多胎、婴儿出生时Apgar评分、母亲既往流产史无关[3]。有人用足月分娩的胎盘组织逐层原位杂交和免疫电镜后观察到HBV感染标志物的存在，孕晚期胎盘滋养层和绒毛毛细血管内皮细胞的变形，均提示可使母血经胎盘渗漏造成胎儿HBV感染。母胎之间的细胞转运可能是HBV宫内感染的机制之一[4]。在病毒方面，HBsAga决定簇突变株存在是HBV母婴传播免疫失败的一个重要因素。

无论是血源乙肝疫苗还是重组乙肝疫苗，在阻断乙型肝炎病毒母婴传播中，剂量的增加，保护率和抗-HBs阳转率亦随之增加。有研究比较10ug和5ug重组乙肝疫苗在阻断乙型肝炎病毒母婴传播的效果，结果发现10ug疫苗的抗-HBs阳转率显著高于5ug疫苗[5]。

2 HBV母婴传播的预防策略

预防HBV母婴传播最明智的选择是减少母亲HBV感染，普及易感妇女，尤其是配偶HBsAg阳性的易感妇女乙肝疫苗的接种，减少母亲感染HBV的机会，从而减少母婴传播，可收到事半功倍的效果，但对已感染HBV的母亲，目前接种乙肝疫苗几乎无效，可采取阻断的方法加以补救。

2.1 HBV母婴传播孕前阻断

孕前阻断是指感染HBV的妇女在怀孕前通过一定的方法防止孕后母婴传播，目前主要是应用抗病毒药物清除或减少其体内的病毒量，以减少HBV母婴传播的几率。现在我国临床使用的抗病毒药物主要有：(1)干扰素α(包括普通干扰素α和聚二乙醇干扰素α)，适应于HBV- DNA≥l×105拷贝/ml(HBeAg阴性者为≥l×104拷贝/mlAI。T≥2×正常值上限(ULN)而≤10×ULN胆红素水平＜2×ULN或肝组织学提示有炎症活动的育龄妇女。因其抗病毒作用肯定，有确定的疗效，对符合抗病毒标准，近期不计划妊娠者，应优先选择干扰素α[6]，疗程结束后6个月，可以妊娠；若用药期间意外妊娠，需终止妊娠。(2)拉米夫定、替比夫定的动物实验未发现致畸性，且显示对胚胎和胎仔发育无不良反应，已有较多HIV感染妊娠妇女使用拉米夫定安全性的报道，对近期计划妊娠者，权衡利弊后，可考虑使用拉米夫定及替比夫定，在治疗3～6个月，基因达到抗病毒效果后，可考虑妊娠，妊娠期间可不停药。

2.2 HBV母婴传播孕期阻断

宫内感染HBV的高危因素是孕妇体内HBV高复制状态，理论上在孕妇产前用药使体内HBV DNA降低到一定程度，可有效阻断HBV母婴传播。

2.2.1 口服抗病毒药物 高病毒量的HBsAg阳性孕妇，孕最后一个月开始口服拉米夫定，直至分娩，婴儿出生后进行主、被动联合免疫，能有效地阻断HBV母婴传播。国内李文凡等对36例HBsAg、HBeAg双阳性，HBVDNA≥1×105拷贝ml的孕妇在妊娠24周时开始服用拉米夫定，直至分娩，婴儿出生后进行主、被动联合免疫，HBV母婴传播阻断率为97.7%[7]。

2.2.2 应用HBIG的被动免疫或联合免疫治疗 韩国荣等研究HBsAg阳性孕妇于妊娠20W给予HBIG400U肌注，每四周注射一次。共5次，可使HBV阻断成功率达到96.5%，而岳亚飞等研究则表明，乙肝表面抗原(HBsAg)阳性孕妇行被动免疫或联合免疫治疗后，其母婴外周血单个核细胞(PBMC)中HBVDNA的含量下降率及新生儿PBMC中HBV-DAN阳性率均无显著性差异，孕期被动免疫或联合免疫治疗对孕妇PBMC中HBV-DNA无明显影响,亦不能降低新生儿的PBMC中HBVDNA阳性率[8]。对感染HBV的孕妇于不同孕期开始应用HBIG及应用HBIG的剂量等对孕期阻断的意义在不断的研究中，倪明军,邓少芳等建议对感染HBV的孕妇孕28、32、36周分别注射HBIG200U,HBeAg阳性的孕妇注射HBIG400U/次,新生儿出生后采用HBIG和HBVac联合免疫阻断HBV母婴传播临床效果显著[9]。孕期被动免疫或联合免疫治疗对孕妇PBMC中HBVDNA明显影响,降低新生儿的PBMC中HBV-DNA阳性率。

2.2.3 乙型肝炎病毒父婴传播的阻断 阻断乙型肝炎病毒父婴传播的方法，丈夫血清HBV-DNA(+)的病例，孕前通过乙肝疫苗接种成功获得抗-HBs(+)的孕妇能有效阻止父婴传播，而孕前没有获得抗-HBs(+)的孕妇，虽在孕期自孕24周产检起,每4周肌注乙肝免疫球蛋白200IU至分娩,也未能进一步阻断父婴传播[10]。另有研究表明，孕妇感染乙肝病毒，可导致胎儿宫内感染，在妊娠晚期注射HBIG，可减少胎儿乙肝病毒宫内感染[11]。孕期阻断的理论基础是：(1)在胎盘滋养细胞已经具有主动将母体IgG型抗体转运给胎儿的能力时阻断才有意义。(2)早期应用HBIG除中和病毒颗粒外，主要刺激母体的免疫系统，增强网状内皮作用，活化巨噬细胞功能，促进机体T细胞分化增殖。产生白介素和干扰素，提高孕妇的细胞免疫功能，从而快速降低HBsAg滴度和HBV-DNA载量，减少HBV的侵袭能力，阻断HBV对滋养细胞的感染。恢复胎盘屏障功能。减少HBV的母婴传播几率[12]。

2005年12月中华医学会肝病学分会和感染病学分会联合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》建议对HBsAg阳性孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会，减少HBV母婴传播。研究表明，剖宫产与自然分娩对HBV母婴传播的免疫效果，差异无显著性，用剖宫产的方式来阻断HBV母婴传播不宜提倡[13]。

2.3 婴儿出生后HBV母婴传播阻断

感染HBV母亲所生婴儿出生后，应用乙肝疫苗和HBIG进行主、被动联合免疫对HBV母婴传播的阻断效果已得到证实。对HBsAg阳性母亲所生的新生儿，应在出生后24h内尽早注射HBIG，最好在出生后12h内注射，剂量应≥100IU，同时在不同部位接种10ug组酵母或者20 ug中国仓鼠卵母细胞(CHo)乙肝疫苗，以后按程序接种，可显著提高阻断母婴传播的效果[14]。母乳中虽可检测到HBV DNA，但含量明显低于血清，人类肠粘膜中存在HBsAg抑制物，使进入十二指肠的HBsAg灭活，研究表明，如果感染HBV母亲所生婴儿在出生后及时采取主、被动联合免疫措施，母乳喂养并不增加产后母婴传播率[15-18]。

3 存在的问题

预防HBV母婴传播是一项复杂的系统工程，目前采取的一系列预防措施，尚不能完全阻断这种传播。况且目前所用的一些阻断措施还有进一步研究的必要，如临床所用的抗病毒药物，对HBV的作用非常有限，在符合抗病毒标准的病例中，有效率约为30%～50%，而用在HBV携带的育龄妇女作为孕前阻断的措施，其效果有待进一步评估。另外，目前用于孕期阻断的药物，如拉米夫定、替比夫定其阻断效果及安全性尚缺乏足够的循证医学证据，且并未得到有关部门的批准，还需要进行多中心、大样本的随机双盲对照试验加以证实[15]。此外，拉米夫定、替比夫定用于阻断HBV母婴传播的用药时机也应加以研究，用药时间太短，达不到抑制病毒的效果，理论上讲，用药的时间越长，效果越好，但众所周知，这类药物随着用药时间的增加，病毒的耐药率也会增加，所以，如何选择合适的用药时机，是一个不容忽视的问题。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2010.14.025

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