自身免疫型复发性流产的治疗

曹双元 付锦华 于凌波 聂家秋

复发性流产(Recurrent Spontaneous Abortion，RSA)是指连续发生2次或2次以上的流产，约1/3的病例与自身免疫过强或血栓前状态有关[1]。近几年研究发现，20%～60%流产与自身免疫抗体之一的抗磷脂抗体有关[2]。抗磷脂抗体(Antiphospholipid Antibodies，APA)是一组自身免疫抗体，此抗体可引起抗磷脂综合征，其主要的病理改变为血管血栓形成，在产科表现为胎盘绒毛微血管栓塞、胎盘梗死，进而导致胚胎停育、死胎、死产。APA包括抗心磷脂抗体(Anticardiolipin Antibodies，ACA)、狼疮抗凝物抗体(Lupus Anticoagulant Antibodies，LA)等。近2年来，我们对55例抗磷脂抗体阳性患者应用阿司匹林、小剂量糖皮质激素、低分子肝素进行治疗，效果满意，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 选择自2008年2月～2009年6月来我院就诊的重复流产患者，间隔4周连续2次筛查抗磷脂抗体阳性，排除生殖器官畸形，功能障碍，染色体异常，内分泌异常，感染，家族遗传病等因素造成的重复流产共55例。患者年龄25～36岁，平均28岁，流产次数2～6次，平均2.5次，大多流产时间在3个月以内，仅有2例在孕20周以后。其抗体分布及比例异常见表1。

1.2 治疗方法 选择任何之一抗体阳性者作为治疗对象。治疗方案如下：①在计划妊娠前一月口服肠溶阿司匹林75mg/d、泼尼松片5～10mg/d、vitE0.1/d。②确定妊娠后，将肠溶阿司匹林改为低分子肝素钠5000U皮下注射，2次/d，继续口服泼尼松及vitE。③妊娠14周后，低分子肝素钠改为口服肠溶阿司匹林75mg/d。④对于流产次数多于3次及既往有妊娠合并血栓性疾病者：在上述治疗的基础上低分子肝素钠皮下注射至34周(亦可至分娩)。治疗中除肠溶阿司匹林于分娩前2周停药外，余均维持至分娩。

1.3 疗效评定 妊娠维持至30周后，获得活产儿为妊娠成功。

2 结果

治疗55例APA阳性患者，成功48例，成功率87.3%，其中ACA阳性患者12例，成功10例，成功率83.3%，LA阳性43例，成功38例，成功率88.3%，ACA和LA均为阳性的抗磷脂综合症5例，成功4例，成功率80%。APA阳性患者多数存在胎儿宫内发育迟缓，胎儿体重较正常新生儿轻。失败的病例中，1例宫外孕，1例因孕31周并子痫前期(重度)行剖宫产，新生儿出生后死亡，1例于孕6月再次胎死宫内。余4例于孕35～40d开始治疗，于妊娠2.5月失败。治疗情况见表2。

表1 55例APA阳性患者抗体分布情况

表2 55例APA阳性所致重复流产治疗情况

3 讨论

3.1 复发性流产与免疫 流产是妊娠常见疾病之一，其发病原因复杂，常见的有感染、生殖器畸形、内分泌等因素。近年来国内外学者做了大量研究发现，免疫因素是导致流产的重要原因，尤其是反复妊娠丢失。目前比较公认的机理：由于某些自身抗体，特别是抗磷脂抗体的存在，因其为强烈的凝血活性物质，通过与血管内皮细胞膜上的磷脂结合，干扰前列腺素的合成，干扰血栓降解素及纤维蛋白溶解酶系统活性的释放，影响蛋白C系统的活化等多种病理机制，引起胎盘及全身血管血栓形成和滋养细胞功能改变，致使胎盘血管堵塞；同时自身免疫复合物的沉积，最终导致胎儿缺血、缺氧而至宫内发育受限甚或死亡。1998年，李翘竹[3]等对69例原因不明习惯性流产患者进行了抗磷脂抗体、抗核抗体等14种自身抗体的检测，结果发现51例患者抗体阳性，以ACA最多。以上均显示，自身抗体的存在是导致重复流产的原因之一。另一方面，由于组织相容性抗原的增多造成胎儿的的纯合性不能刺激母体产生相应抗体，而这些抗体又具有抑制配偶间淋巴细胞混合反应的特性，称谓封抗体。妊娠的正常维持，除了需要母体的免疫耐受外，还要有封闭效应。封闭抗体的缺乏，导致母体的免疫系统把胎儿当做异物加以排斥从而发生重复流产。

3.2 免疫相关性复发性流产的治疗 鉴于以上阐述，对于自身免疫性复发性流产主要采用抗凝、抗栓塞和免疫抑制治疗：肠溶阿司匹林作为花生四烯酸代谢产物环氧酶的抑制剂，可阻止血栓形成，增加胎盘血流量，目前国内外推荐剂量为80mg/d可持续整个孕期服用；但大量应用有引起出血的危险。强的松具有较强的免疫抑制作用，降低患者体内抗体浓度，减少了免疫复合物的形成，从而减少了栓塞的发生；肝素作为一种抗凝药因其分子量大不通过胎盘，所以对胎儿安全[4]。越来越多的研究表明，肝素治疗复发性流产的机制不仅是通过其抗凝作用，肝素还直接或间接参与了胚泡对子宫内膜上皮的粘附与侵入，促进滋养细胞增殖和胎盘的形成[5]。此外，肝素还可以通过减轻炎症、减少抗磷脂抗体间的结合、抑制补体激活等作用治疗复发性流产[6]。早在1985年Lubbed[7]等就利用小剂量阿司匹林和泼尼松治疗抗磷脂综合症有胎儿存活。1990年Rosove[8]等利用肝素治疗15抗磷脂综合征，14例获得成功。Franklin和Kutteh[9]的体外研究表明，肝素对APA活性的抑制作用具有剂量依赖性，联合应用肝素和小剂量阿司匹林其妊娠成功率高达70%～75%，而单用阿司匹林妊娠成功率只有45%。本研究采用孕前即开始治疗，小剂量激素联合阿司匹林、低分子肝素等综合治疗的方法，再次妊娠成功率达到87.3%，是一种安全、有效的治疗方法，到目前为止未发现有低分子肝素对胎儿有致畸报道。

[1]刘宗话,王谢桐.低分子肝素治疗自身免疫型复发性流产的作用机制及安全性[J].山东医药,2007,47(20):114.

[2]lvanova 1,Konova E.Popov 1,et al,Role of antiphospholipid antibodies in 147 patients with spontaneous abortions and stillbirths:a retrospe-ctive and prospective analysis[J].Akush Ginekol(Sofiia),2002,41(3):6.

[3]李翘竹,李慧芳,田秀珠,等.原因不明习惯性流产患者自身抗体的研究[J].中华妇产科杂志,1998,1:13-16.

[4]付锦华,王丽,苏梅.免疫相关性重复流产的治疗[J].中国优生与遗传杂志,2008,16(4):53-54.

[5]刘宗花,王谢桐,王燕芸,等.肝素对复发性流产患者抗心磷脂抗体阳性血清抑制人绒毛膜癌细胞增殖的调节作用[J].中华妇产科杂志,2007,42(11):749-752.

[6]Girardi G.Heparin treatment in pregnancy loss:Potential therapeutic benefits beyond anticoagulation[J].Reprod Immunol.2005,66(1):45-51.

[7]LubbeWF,LigginsGL.Lupus anticoagulant and pregnancy[J].Am J Obset Gynecol,1985,153:322.

[8]Rosove MH,Tabsh K,Wasserstrum N,et al.Heparin therapy for pregnant Woman with anticoagulant or anticardiolip in antibodes[J].Obset Gynecol,1990,75:630.

[9]Franklin RD,Kutteh WH.Effects of unfractionated and low molecular weight heparin on antiphospholipid antibody binding in vitro[J].Obstet Gynecol,2003,101:455-462.