复方茶酮缓释片治疗102例支气管哮喘临床疗效

姚志平

(上饶市妇幼保健院内科,江西上饶334000)

茶碱是一类历史悠久的平喘药,由于普通茶碱口服后血药浓度不稳定,目前一般主张用缓释制剂。酮替芬是一广泛应用的抗过敏药物,对支气管哮喘有一定的疗效。南美一些国家已将茶碱和酮替芬复方制剂用于支气管哮喘的治疗。本研究采用前瞻性、开放式临床试验设计,旨在评价复方茶酮缓释片治疗支气管哮喘的临床疗效和安全性。

1 对象与方法

1.1 一般资料

本研究对象来自2006年2月至2009年3月上饶市妇幼保健院内科门诊或住院可评估病例102例,其中男 56例,女 46例,年龄 18～65岁,平均年龄(45.9±13.4)岁,平均体质量(61.7±7.2)kg,轻度哮喘31例,中度哮喘71例。

1.2 病例选择

1) 入选标准:年龄18～65岁,处于发作期的轻、中度支气管哮喘门诊或住院患者,并在入试前获得知情同意。诊断标准参照中华医学会呼吸病学分会哮喘组颁发的《支气管哮喘防治指南》[1]。

2) 排除标准:①妊娠、哺乳期妇女;②对茶碱类药物过敏者;③治疗前肺功能及支气管扩张试验指标不符合入选标准者;④严重心、肝、肾功能异常者及活动性胃、十二指肠溃疡患者;⑤不易合作或精神不正常者;⑥1个月内使用过糖皮质激素,1周内使用过抗过敏药物,3 d内使用过茶碱类药物者。

3) 淘汰标准:①未按方案要求用药,无法判定疗效者;②伍用本方案要求禁止使用的平喘药物者;③因发生不良反应而停药者。

1.3 药品、给药方法、剂量和疗程

试验药品复方茶酮缓释片(成都药业有限公司,批号970401)每片含茶碱200 mg、酮替芬1 mg。每日剂量为1片,12 h 1次。轻度支气管哮喘疗程1周,中度哮喘6周。

受试期间禁止联合糖皮质激素、抗过敏药及其它任何全身用支气管扩张剂,但根据患者哮喘发作程度可按需吸入短效支气管扩张剂,并记录剂量。统一要求使用由葛兰素-威康重庆公司生产的喘乐宁气雾剂(每喷100 μ g)。

1.4 观察指标

1) 临床症状和体征:给药前、首次给药后各时间点(考察即刻平喘作用病例,包括给药后0.5、1、2、4 、8、12 h 时间点)和给药期间每天的喘息、咳嗽及哮鸣音程度,按中华人民共和国卫生部药政局镇咳平喘药物临床研究指导原则标准1993年进行评分。

2) 肺功能指标:62例考察即刻平喘作用的病例于首次服药前及给药后0.5、1、2、4、8、12 h 动态观察呼气峰流速(PEF)变化,每个时间点嘱病人吹3次峰速仪,记录最高值。所有病例于首次服药前及疗程结束后1 d各测定一次FEV1和FVC。

3) 实验室检查:血、尿常规、肝、肾功能(ALT 、AST 、ALP、BUN 、Cr),治疗前后各一次 。如有异常,则随访至正常。

1.5 疗效评定标准

根据2008年3月20日最新修订的中国《支气管哮喘防治指南》[1],临床疗效按临床控制(临控)、显效、进步、无效4级评定。以临床控制和显效为有效,据此计算有效率。肺功能改善按显著好转、好转、无效3级评定。以显著好转和好转为改善,据此计算改善率。

1.6 统计学方法

计数资料采用χ2检验(或精确概率法),不同时间点比较采用方差分析,前后比较采用配对t检验。统计软件为PLOT50。

2 结果

2.1 临床疗效

1周疗程的临床有效率为96.8%,6周疗程的有效率为 98.6%,详见表1。

表1 治疗后1、6周的临床疗效

2.2 肺功能评判

1周和6周疗程后分别对31例和71例评价肺功能,肺功能改善率见表2。

表2 治疗1、6周后肺功能改善情况

从治疗前后的FEV1变化来看,经配对t检验,无论1周疗程还是6周疗程,FEV1均有明显的增高(P＜0.05),见表3。

表3 治疗前后FEV1的变化 ,L

表3 治疗前后FEV1的变化 ,L

疗程 n 治疗前 治疗后第 1周 31 2.87±0.61 3.49±0.61第 6周 71 2.1±0.45 3.11±0.65

2.3 即刻平喘疗效

62例观察了即刻平喘疗效。主要对各时间点的PEF进行观察,详见表4。

表4 单剂量顿服前后各时间点PEF的变化 ,L◦min-1

表4 单剂量顿服前后各时间点PEF的变化 ,L◦min-1

n 给药前 给药后/h 0.5 1 2 4 8 12 62 201±8 220±87 246±83 263±81 265±82 266±87 242±80

经单因素方差分析,服药后各时间点的PEF值与服药前均有统计学意义(P＜0.05)。1 h以后各点与0.5 h差异有统计学意义(P＜0.05),而1 h以后各点之间却差异无统计学意义(P＞0.05),说明服药后0.5 h药物即起效,在1～4 h逐渐形成一个作用平台,在12 h以后仍有一定作用。

2.4 合并用药

治疗前有21例应用喘乐宁气雾剂,平均用量为(5.6±2.5)喷,治疗后只有7例,平均用量为(1.6±0.9)喷,治疗前后有显著差异(P＜0.05)。

2.5 不良反应

本研究中有9例发生与药物有关的不良反应,发生率为9.3%(9/103),7例为嗜睡,其中1例中度反应者退出试验,其余均为轻度,一般延续2～3 d,持续时间最长至服药后15 d,均未进行特殊处理;2例胃肠道反应均为轻度,予以对症处理后缓解。所有受试患者中均未出现因服用试验药物而引起的肝、肾功能损害。

3 讨论

支气管哮喘是一种有多种炎症细胞参与的气道慢性非特异性炎症性疾病,以气道高反应为其重要特征[1]。茶碱在支气管哮喘的治疗中仍具有很重要的地位[1-2]。酮替芬对痉挛支气管有的一定解痉作用,并具有细胞膜稳定作用,可抑制某些炎症介质的释放,降低患者气道高反应性。

从即刻平喘作用研究结果来看,经方差分析,服药后各时间点的PEF与服药前有显著差异,起效时间、达峰时间和作用维持时间符合缓释片作用平稳、维持时间长的特点。

由于1周疗程的患者大多为轻度,而6周疗程者大多中度,因此,长疗程与短疗程之间没有可比性,虽然从临床症状体征的改善来看,1周疗程的有效率在数字上高于6周疗程,但并不说明1周疗程比6周好。而从肺功能改善率来看,6周疗程的患者,经过治疗,FEV1有明显的效果,其改善率高于1周疗程。这与钟南山等的观察结果相似[3]。因此,复方茶酮缓释片疗程1个月以上无论对临床症状还是肺功能都是有益的。

Rackham A.等[4]通过多中心研究发现,茶碱与酮替芬合用可以减少茶碱的用量,同时可减少β2-受体激动剂用量40%～80%。从合并用喘乐宁的情况来看,治疗前后用量明显减少,虽然本研究中合用喘乐宁例数较少,但也能说明茶碱和酮替芬联合能减少病人对β2-受体激动剂的依赖。

复方茶酮缓释片总的不良反应发生率9.3%,主要表现为瞌睡和胃肠道反应,大多数为轻度,只有1例因不良反应退出试验,也未造成严重危害,所有不良反应症状均在服药期间或停药后消失,说明不良反应是可耐受和可逆的。所有的反应均为目前常见的茶碱和酮替芬的不良反应。

综上所述,复方茶酮缓释片是有效而且安全的,值得临床推广应用。

[1] 中华医学会呼吸病学分会哮喘组.支气管哮喘防治指南[M].北京:北京出版社,2008:3.

[2] Barnes P J,Pauwels R A.Theophylline in the management of asthma:time fo r reappraisal?[J].Eur Res J,1994,7:579.

[3] 钟南山,徐军.茶碱类药物在治疗哮喘及慢性阻塞性肺疾病中的作用[J].中华结核和呼吸杂志,1998,21(1):6-8.

[4] Rackham A,Brown C A,Chandra R K,et al.A Canadian multicenter study of theophylline with zatditen(ketotifen)in the treatment of bronchial asthma in children aged 5 to 17 years[J].J Allergy Clin Immunol,1989,84:286.