浅谈对药械组合产品属性界定的认识和建议

温贤涛 朱宁 冷鹏 许慧雯

浅谈对药械组合产品属性界定的认识和建议

温贤涛1朱宁2冷鹏3许慧雯4

1 国家食品药品监督管理局北京医疗器械质量监督检验中心 (北京 100011) 2 国家食品药品监督管理局医疗器械监管司 (北京 100810) 3 国家食品药品监督管理局药品评价中心 (北京 100045) 4 中国药品生物质品检定所 (北京 100050)

药械组合产品，是一种由药品和医疗器械组合而成的医疗产品。对这类产品的监管，首先需要确定产品的管理属性，即按药品还是按医疗器械管理。由于我国对药械组合产品的监管处于起步阶段，相关的法规尚不完善，涉及到产品属性界定的相关规定较为笼统，特别对界定属性资料没有具体明确的要求。本文在分析现有相关法规的基础上，借鉴美国FDA在组合产品管理方面的经验，结合我国药品和医疗器械监管的特点，就如何认识药械组合产品属性界定，以及明确界定属性的资料要求，提出初浅的意见和建议。

药械组合产品 属性界定 主要作用方式

目前各国对药械组合产品的监管模式虽不尽相同，但基本原则均是按产品属性进行分类管理，也即是根据组合产品中起主要作用的组成部分的属性，决定该产品的审评审批部门。因此产品属性的界定是药械组合产品管理的前提和基础，特别是在产品注册申报、审评审批环节，将关系到企业向谁申报、如何申报、申报后由谁审评审批等问题。

1 我国对药械组合产品属性界定的相关规定

1.1 药械组合产品的定义

要对药械组合产品进行有效的监管，首先需要确定药械组合产品的定义。2009年，国家食品药品监督管理局(SFDA)发布了《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》(2009年第16号)，简称16号通告[2]，对药械组合产品的定义进行了明确。药械组合产品系指由药品与医疗器械共同组成，并作为一个单一实体生产的产品。

1.2 药械组合产品属性界定原则

药械组合产品由于同时涉及药品和医疗器械，因此其管理属性的划分相比单一产品复杂。16号通告确定了药械组合产品属性界定基本原则，即以药品作用为主的药械组合产品，需申报药品注册；以医疗器械作用为主的药械组合产品，需申报医疗器械注册。

1.3 拟申报注册产品属性界定程序

16号通告规定拟申报注册的药械组合产品，如该类产品尚未在中国获准上市，申请人应当在申报注册前，向国家食品药品监督管理局行政受理服务中心申请产品属性界定，报送该产品拟按照药品或者医疗器械申报注册的说明及相关支持性资料。国家食品药品监督管理局行政受理服务中心会同药品审评中心、医疗器械技术审评中心组成药械组合产品属性审定专家组，负责审定药械组合产品作为药品或者医疗器械申报的属性，并在收到申请资料之日起20个工作日内，提出属性界定的意见，书面通知申请人。申请人根据产品属性审定意见，向国家食品药品监督管理局申报药品或医疗器械注册申请，并在申请表中注明“药械组合产品”。

此通告初步确定了药械组合产品属性界定的程序，明确了申报主体，审评审批主体，工作时限及最终界定意见的送达。但是此程序仅是属性界定的原则性规定，比较笼统，对申报资料的具体要求，特别是对支持性资料要求不够具体细化，而支持性资料是判断产品属性最重要的依据。因此，有必要进一步细化属性界定程序，明确申报资料的要求，以便于指导和规范企业的申请，以及利于审定专家组全面了解拟申报产品的情况。

2 规范属性界定申报材料的建议

2.1 制订属性界定申请表

确定申请表的格式及填表要求。申请表内容应该包括申请者的基本信息以及产品的基本信息。[8]

2.1.1 申请者基本信息

申请者的名称，地址，联系人及联系方式，包括电话、传真和电子信箱。

2.1.2 产品基本信息

产品基本信息分为产品自然信息和产品管理信息。

产品自然信息，如产品的生产企业及所含各组成部分的生产企业；产品及组成部分的名称，包括通用名称和商品名称；性能结构与组成；预期用途；适用范围；

产品管理信息，如产品及所含各组成部分的类别及编码；如果所含组成部分为已上市产品，应该填写上市许可的相关信息，境内医疗器械应该填写注册证号，药品应填写药品批准文号，境外产品应填写相关的上市许可信息。

2.1.3 拟报送的管理部门和其它说明

申请者建议该产品按药品还是按医疗器械进行管理，以及其它说明。

2.2 支持性资料

2.2.1 产品成份及结构的描述

对产品化学成份和(或)生物成份以及结构的描述是产品描述最基本的一部分。申请者应该充分地描述产品的成份，以及各组成部分的组合方式，如化学方式结合，还是仅是物理机械的结合或混合。这可以使审定专家组有足够的信息来理解产品的成份及组合方式。

2.2.2 预期用途

预期用途指达到对疾病的诊断、治疗、预防、缓解的预期目的或影响身体的结构或功能的任何预期效果或作用。申请者应该简明清晰地说明该产品的预期用途，包括整个产品总的预期用途及每个组成部分的预期用途。例如药物洗脱冠脉支架，由支架和药物涂层组成，总预期用途为改善冠状动脉内腔直径，防止再狭窄的可能。其中支架的预期用途为改善冠状动脉内腔直径，而药物涂层的预期用途为防止冠状动脉再狭窄。又如含抗菌、消炎药物的创口贴，其中药物预期用途为抗菌消炎，而创口贴则起到对伤口的覆盖保护作用。

2.2.3 作用方式

作用方式是指产品达到预期用途的途径。对作用方式的描述是申请资料中最重要的部分，因此申请者应列出所有已知的作用方式，以及达到总预期用途起主要作用的方式及其依据，其它作用方式为次要作用方式的理由。尽可能地提供支持资料，比如参考文献等。

由于组合产品由不止一种属性的部分组成，因此会有不止一种的作用方式，可能是通过药理学、免疫学或代谢手段获得，也可能通过物理方式达到目的。通过药理学、免疫学或者代谢的作用方式达到其预期目的，满足药品的定义；通过物理方式，而非药理学、免疫学或者代谢的作用方式获得的，则符合医疗器械的定义。对于单一产品，一般情况下作用方式仅为一种，这种作用方式通常是决定了产品管理属性。而对组合产品，作用方式不止一种，各作用方式对达到总预期用途的贡献不同，其中对达到总预期用途起主要作用的方式决定其管理属性。申请者应当提供所有已知的作用方式的描述，确定对治疗起最重要作用的作用方式以及确定的依据。

同样以药物洗脱支架为例，此类产品多是在祼支架表面覆盖上抗增生的药物。其中祼支架作用方式就是将血管通过支架的力的作用撑开，这是一种物理的作用方式，符合医疗器械的定义。而支架表面覆盖的抗增生药物，则可通过免疫抑制等作用方式，防止血管的再狭窄，其作用方式符合药品的定义。两种作用方式中祼支架对撑开作用对改善血管内径起到了主要作用，因此目前这此类产品的管理属性界定为医疗器械，应由医疗器械监管部门对其进行监管。

2.2.4 使用方法及持续时间

申请者应该说明该产品使用方法、使用频率和每次持续时间，每个组成部分在整个产品使用期限中所占比例等。对于药品应该明确其使用的剂量。

2.2.5 研发过程及结果的简要报告

申请者应该尽可能总结所有研究资料，包括动物实验。以便于专家组判定组合产品以药理的、代谢的或是物理的作用达到疗效，及哪种作用方式是最主要的作用方式。

2.2.6 制造过程描述

申请者应简要的描述产品的制造过程，包括各组分部分的来源等。

2.2.7 相关产品的描述及监管情况

如果已有与该产品相似或相关的产品，特别是已批准上市的产品，申请者应该简要地介绍这些产品的情况，说明目前这些产品的管理属性，以便审定专家组作为参考。

2.2.8 其它任何相关信息

3 小结

本文简要分析了我国药械组合产品属性界定的相关法规，借鉴美国FDA在组合产品管理方面的经验，结合我国药品和医疗器械监管的特点，提出如何规范药械组合产品属性界定申报资料要求。建议制定属性界定申请表，明确支持性材料所需的内容，如产品描述、化学和(或)生物成份以及结构的描述、预期用途或适应症、所有已知的作用方式以及主要作用方式、使用方法及持续时间等。这将有助于监管部门指导和规范企业的属性界定申请，同时有助于审定专家组全面了解拟申报产品的情况，并对产品属性作出准确有效的界定。

[1] USA, FDA, Combination Product Def i nition. h ttp://w w w.fd a.gov/Com b ination Pro du c ts/ AboutCombinationProducts/ucm118332.htm.

[2] 国家食品药品监督管理局, 关于药械组合产品注册有关事宜的通告(2009年第16号). 2009.

[3] USA, FDA, Frequently A sked Questions Abou t Combination Products. h ttp://w w w.fd a.gov/Com b ination Pro du c ts/ AboutCombinationProducts/ucm101496.htm.

[4] Nguyen1, K.L.a.T., Combination Products Regulation at the FDA. Clinical pharmacology & Therapeutics, 2009. 58(5): p. 468-470.

[5] USA, FDA, Off i ce of Combination Products. http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersO ffices/ OC/O fficeo fSc ienceandHealthCoo rd ination/ Off i ceofCombinationProducts/default.htm.

[6] 国家食品药品监督管理局, 关于药品和医疗器械相结合产品注册管理有关问题的通知(国食药监办[2004]94号)(于2009-11-12失效). 2004.

[7] 国家食品药品监督管理局, 关于药械结合产品管理有关问题的通知(国食药监械[2006]519号). 2006.

[8] USA, FDA, How to W rite a Request for Designation (RFD). http://www.fda.gov/Regulatory Information/ Guidances/ucm126053.htm. ■

Researches and Suggestions of Jurisdictional Designation of Combination Products

WEN Xian-tao1ZHU Ning2LENG Peng3XU Hui-wen4
1 Beijing Center for Medical Device Quality Supervision and Testing, SFDA (Beijing 100011) 2 Department of Medical Device Supervision, SFDA (Beijing 100810) 3 Center for Drug Evaluation, SFDA (Beijing 100045) 4 National Institute for the Control of Pharmaceutical and Biological Products (Beijing 100050)

Combination products are novel medical products that combined drugs and devices. As far as the regulation of combination products is concerned, f i rstly the classif i cation and jurisdiction should be decided, in other words, which adm inistration, drugs or medical devices, the combination product would be designed to should be decided. In our country, the regulating for combination products is in its primary stages and regulatory system has not been established completely. Therefore, some provisions about classif i cation and jurisdiction are general and there are no specif i c requirements for application materials. In this article, based on the issued legislation and adapted the experience of combination products regulation of FDA, we bring up some suggestions to regulate the designation of combination products and specify the requirements.

combination products, jurisdictional designation, primary mode of action

1006-6586(2010)05-0042-04

R197.39

A

在我国，药械组合产品是指由药品与医疗器械共同组成，并作为一个单一实体生产的产品。相比单一产品，药械组合产品由于集合了单一产品的功能，使其使用更方便，疗效更显著，因此药械组合产品具有更大的发展优势和潜力。随着现代医学技术的发展，药械组合产品种类和数量不断增加，从预装了药品的注射器到含药敷料，从带抗菌涂层的导管到药物洗脱支架等。药械组合产品往往同时涉及多个技术领域，一些药械组合产品更是处于生物医学科学技术研究前沿，如基因治疗系统、纳米药物递送系统等。由于药械组合产品较单一产品更复杂，技术含量更高，涉及领域广，因此对药械组合产品的管理必需突破传统单一产品的管理模式，同时涉及多个监管部门，这必将给监管部门带来新的挑战[1-4]。

为了更好地对药械组合产品进行监管，美国、欧盟等均出台相关的政策法规，规范药械组合产品的上市前和上市后各环节的管理。以美国为例，2002年美国FDA成了专门的组合产品办公室(OCP)，负责组合产品的分类，分配审评部门，制定政策规章，以及指导企业申报等。OCP制定了一套较为完整的组合产品的管理规章，包括产品上市前审批，质量体系要求及上市后不良反应监测等[5]。目前我国对药械组合产品的管理还处在摸索阶段，尚未形成较完整的体系。目前，只发布过几个关于药械组合产品注册管理的规范性文件[2, 6, 7]。

2010-05-12

温贤涛，工程师；朱宁，主任科员；冷鹏，主管药师；许慧雯，实习研究员