临床联合应用抗菌药物

陈方倩

联合用药是指为了达到治疗目的而采用的两种或两种以上药物同时或先后应用。联合用药往往会发生体内或体外药物的相互影响。在协同作用中又分为相加作用和增强作用。相加作用指两药合用时的作用等于但用时的作用之和。增强作用指两药合用时的作用大于单用时的作用之和。拮抗作用中又分为相减作用和抵消作用。相减作用指两药合用时的作用小于单用时的作用。抵消作用指两药合用时的作用完全消失。

1 临床上将抗生素分为两类

杀菌剂和抑菌剂。临床实践证明,两种杀菌剂合用一般会起到增强或协同作用。常见的如青霉素与庆大霉素合用后表现为增强作用,因为青霉素抑制了敏感细菌繁殖期细胞壁的合成,而庆大霉素抑制了敏感菌静止期蛋白质的合成,二药通过不同途径作用于细菌,加速细菌的死亡。两种快速抑菌剂合用会产生相加作用。如红霉素 +氯霉素,红霉素+四环素,四环素+氯霉素等,因为他们通过抑制敏感细菌蛋白质的合成,途径一致,起到相加作用。而杀菌剂与抑菌剂合用,一般为无关作用和拮抗作用。如青霉素 +红霉素(氯霉素,四环素等),青霉素对繁殖期的细菌作用较强,而红霉素、氯霉素,四环素抑制敏感细菌的繁殖,他们与青霉素合用,就消弱了青霉素的杀菌能力,而青霉素也影响了他们的抑菌能力。

2 联合用药的适应证

不恰当的联合用药不仅不会起到期望的疗效,还会加重医疗负担和不良反应,引起二重感染,甚至因为拮抗作用减弱疗效,因此临床在选择联合用药时需要慎重考虑,掌握适应证,在以下几种情况下可考虑联合应用抗菌药物:

2.1 病因未明确的严重感染 对于危及生命的严重感染,常常不能等待相应的病原学检查结果,可通过联合用药扩大抗菌谱,之后根据病原学诊断调整用药。

2.2 单一抗菌药物不能控制的严重混合感染 感染性心内膜炎应用单一抗菌药物常不能有效控制,此时应联合用药。

2.3 长期用药易产生耐药者 如长期单独应用抗结核药物易产生耐药性,联合用药后耐药菌出现机会明显减少。

2.4 联合用药后可使毒性较大的药物使用剂量减少 两性霉素B和氟胞嘧啶合用后抗菌活性增强,且因为减少了两性霉素B的剂量减轻了毒副反应。

2 临床常见的抗菌药物联合应用

2.1 β-内酰胺类与氨基糖苷类联合 为繁殖期杀菌剂青霉素可造成细胞壁的缺损,有利于链霉素等氨基糖苷类抗生素进入细胞阻碍细菌蛋白质的合成,两者均为杀菌剂,不同的是氨基糖苷类对静止期细菌亦有较强作用。另外,联合用药可降低氨基糖苷类抗生素在肾皮质的含量,减小其肾毒性。

2.2 β-内酰胺类与大环内酯类联合 β-内酰胺类在繁殖期效果最好,细菌生长越活跃,需要合成的细胞壁越多,β-内酰胺类就越能发挥作用;而大环内酯类为快速抑菌剂,主要通过不同途径阻断细菌蛋白合成,使细菌处于静止状态,影响β-内酰胺类的作用。但在临床中,常常将 β-内酰胺类联合大环内酯类抗生素作为经验性治疗社区获得性肺炎(CAP)的一线用药。

在β-内酰胺类与大环内酯类的相互作用方面受到多种因素的影响,仍需要进一步的研究,特别是体内试验中药物先后顺序的影响的研究仍然非常欠缺,完善相关方面的研究对于指导临床用药有非常重要的意义。

2.3 联合应用酶抑制剂 细菌产生的β-内酰胺酶可水解β-内酰胺类抗生素,使 β-内酰胺环裂开而失去活性,是细菌产生耐药性的重要原因。因此,临床常将 β-内酰胺类和酶抑制剂联合使用以保护前者不被水解,同时扩大抗菌谱,增强抗菌活性。常用的酶抑制剂主要有舒巴坦、三唑巴坦、克拉维酸,它们仅有微弱的内在抗菌活性,一般不增强与其配伍药物对敏感细菌或非产β-内酰胺酶的耐药细菌的抗菌活性。酶抑制剂与配伍药物之间不同的比例配制,抗菌活性也有所不同,若两者的药动学性质相近,有利于发挥协同抗菌作用。

此外,临床中还可见到一些其他酶抑制剂,如:亚胺培南易被人体近端肾小管细胞刷状缘中的去氢肽酶破坏,与酶抑制剂西司他丁联合应用后,可因药物灭活量减少而取得良好效果。

2.4 两种 β-内酰胺类联用 β-内酰胺类抗生素主要作用于细菌细胞膜上的特殊蛋白即青霉素结合蛋白(PBPs)发挥杀菌作用。同一种细菌中可存在多种PBPs,因此,当联用的两种药物分别作用于不同的青霉素结合蛋白或其中一种可发挥β-内酰胺酶抑制剂作用时,可能会产生协同作用。

相对于 β-内酰胺类与氨基糖苷类之间的协同作用,两种β-内酰胺类之间的协同作用很少见到,体外多显示无关或相加作用,拮抗作用有时也会看到。为避免作用机制相同的药物联用互相竞争作用靶位产生耐药,联合应用两种 β-内酰胺类抗生素时仍需慎重。

3 结论

抗菌药物的联合用药在临床上应用越来越广,主要是为了治疗严重混合感染、扩大抗菌谱、减少耐药发生和减轻毒副反应。临床检验联合用药疗效绝大多数是回顾性研究,缺乏理想的随机、对照、双盲试验,体外检测联合药敏试验方法虽然种类较多,但目前仍缺乏统一的结果判定标准,这些因素都导致了临床与体外及动物试验结果不一致。尤其是 β-内酰胺类联合大环内酯类抗生素理论上不应联合使用,但临床上仍被作为经验性治疗社区获得性肺炎的一线用药,相关的研究仍然需要继续完善以更好地指导临床用药。

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