Mdr1基因的 C3435T多态性及其临床意义

黄凤楼,刁孟元,俞云峰,张 斌

肿瘤的多药耐药(multidrug resistance,Mdr)一直是肿瘤治疗中最棘手的问题之一。其与一种名叫 P-糖蛋白(P-glycop rotein,P-gp)的蛋白质密切相关,P-gp共含有 1280个氨基酸组成,相对分子质量为 170,所以又称为 P170,是 ABC(ATP-binding cassette)家庭成员之一,能依赖 ATP将其底物泵出细胞外,对细胞起到保护作用[1]。表达于肿瘤细胞表面的 P-gp可将多种抗肿瘤药物泵出细胞外,是肿瘤细胞同时对多种抗肿瘤药物产生耐药性的原因之一,因此将编码 P-gp的基因命名为 Mdr基因,即多药耐药基因。在人类,编码P-gp的基因是 Mdr1基因,它位于第 7号染色体,约 200 kb[1]。P-gp不仅表达于肿瘤细胞表面,也表达于正常组织,如肝脏、胃肠道、肾脏以及血脑屏障等细胞表面,执行不同的生理功能。近年的研究发现,Mdr1基因的多态性可以直接影响P-gp的表达,除抗肿瘤药物外,还影响多种药物的代谢动力学。Mdr1基因的多态性以及 P-gp与多种疾病的发病机制存在联系,有较重要的临床意义。本文拟就 Mdr1基因的C3435T多态性的临床意义做一简要综述。

1 Md r1基因多态性概要

首先对 Md r1基因多态性及其意义进行全面研究的是德国学者 Hoffmeyer等,他们检测了 188名患者 Mdr1基因的多态性,发现了 15个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)位点,并发现位于第 26个外显子的 C3435T能显著影响十二指肠P-gp的表达,十二指肠 P-gp的表达水平在 3种基因型的个体中从高至低依次为 CC＞TC＞TT。且十二指肠 P-gp表达水平与地高辛在胃肠道的吸收密切相关,TT基因型的个体口服地高辛之后往往有较高的生物利用度[2]。到目前为止,科学家总共在 Mdr1基因的 27个 SNP位点上发现了 28个突变[3],其中以 C3435T的研究倍受瞩目。……