1-(5-氯甲基-2-羟基-4-烷氧基)苯乙酮的合成

赵乐晶， 蔡志强， 林晓明,3， 石 玉， 孙铁民， 李祎亮

(1. 沈阳药科大学 制药工程学院，辽宁 沈阳 110016； 2. 天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室，天津 300193； 3. 天津理工大学 化学化工学院，天津 300191)

查尔酮类化合物是一类存在于甘草、红花等多种药用植物中的天然有机化合物，其基本骨架结构为1,3-二苯基丙烯酮。由于查尔酮类化合物分子具有较大的柔性，能与不同的受体结合，表现出多方面的生物活性[1]和药物理活性[2，3]。

为了寻找抗肿瘤活性更高的查尔酮类化合物，我们设计了一系列的查尔酮类衍生物，以期筛选出活性更好的抗肿瘤药物，此类化合物的结构中均含有1-(5-氯甲基-2-羟基-4-烷氧基)苯乙酮的结构单元。以2,4-二羟基苯乙酮为起始原料，经羟基烷基化和氯甲基化反应，成功地合成了查尔酮类衍生物的关键中间体——1-(5-氯甲基-2-羟基-4-烷氧基)苯乙酮(2a～2c， Scheme 1)，其结构经1H NMR和ESI-MS确证。

2a～2c未见文献报道，为今后合成抗肿瘤查尔酮类衍生物提供了关键的中间体。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X-5型显微熔点仪(温度未经校正)；Bruker AV400型核磁共振仪(DMSO为溶剂，TMS为内标)；

CompabcRMeEt-

Scheme1

Agient 1100型四级杆液质联用仪。

2-羟基-4-烷氧基苯乙酮(1a～1c)按文献[4，5]方法合成。

1．2 合成

在反应瓶中加入2-羟基-4-甲氧基苯乙酮(1a)10.0 g(60 mmol)的冰醋酸(20 mL)溶液,搅拌下滴加甲基氯甲醚9.7 g(100 mmol)，滴毕，于室温反应3 h。静置，抽滤，滤饼用少量冰醋酸洗涤，干燥得白色固体2a。用类似的方法合成白色固体2c和2d。

2a： 收率82.5%， m.p.122.1 ℃～123.5 ℃；1H NMRδ: 2.56(s, 3H, CH3), 4.16(s, 3H, CH3), 4.67(s, 2H, CH2), 6.53(s, 1H, ArH), 7.98(s, 1H, ArH), 12.71(s, 1H, OH); ESI-MSm/z： 229.1{[M+H+]}。

2b： 收率87.1%， m.p.128.4 ℃～130.3 ℃；1H NMRδ: 1.36(t,J=6.8 Hz, 3H, CH3), 2.56(s, 3H, CH3), 4.16(q,J=6.8 Hz, 2H, CH2), 4.68(s, 2H, CH2), 6.54(s, 1H, ArH), 7.99(s, 1H, ArH), 12.71(s, 1H, OH); ESI-MSm/z： 243.2{[M+H+]}。

2c： 收率89.4%， m.p.135.7 ℃～137.2 ℃；1H NMRδ: 2.56(s, 3H, CH3), 4.71(s, 2H, CH2), 4.73(d,J=2.0 Hz, 2H, CH2), 5.28(dd,J=6.0 Hz, 1.6 Hz, 1H, CH2), 5.45(dd,J=17.6 Hz, 1.6 Hz, 1H, CH2), 5.98～6.08(m, 1H, CH), 6.46(s, 1H, ArH), 8.02(s, 1H, ArH), 12.70(s, 1H, OH); ESI-MSm/z： 254.3{[M+H+]}。

2 结果与讨论

文献报道的合成查尔酮类化合物均以2,4-二羟基苯乙酮为原料，利用Mannich反应得到3-位取代的化合物，均未得到5-位取代的化合物。本文选用Blanc反应，可以选择性地得到5-位取代的化合物，而且利用甲基氯甲醚和冰醋酸进行Blanc反应，反应条件温和，操作简单，收率较高，产物易于处理。但此反应在后处理过程中冰醋酸用量不宜过大，否则较难析出固体。

[1] 张彦文,郭宗儒. 查尔酮类化合物的药理作用和构效关系[J].国外医学·药学分册,1996,23(4):218-223.

[2] 郑洪伟,牛新文,朱君等. 查尔酮类化合物生物活性研究进展[J].中国新药杂志,2007,16(18):1445-1449.

[3] Vincenao Rosa De, Ferlini Cristiana, Disefano Mariagrazia,etal. In vitro evaluation of newly developed chalcone analogues in human cancer cells[J].Cancer Chemother Pharmacol,2000,46(4):305-312.