和肽素在心血管疾病中的研究进展

奚 卉，周 文 综述，于红玖 审校

(1.中国医科大学 七年制91期，辽宁 沈阳 110005 ；2.大连医科大学 第一临床学院 特需医疗部 , 辽宁 大连 116011)

和肽素(copeptin)和血管加压素(AVP)有共同的前体,在体外较稳定，检测方法方便可行。研究者首先发现的是体内AVP水平的上升与心绞痛，心肌梗死等心血管疾病预后呈显著相关，但由于AVP的血浆半衰期不足30 min，体外测定相当困难，而和肽素数量与其正相关，且稳定性好、检测方便，故和肽素成为国内外研究者的新热点。

1 和肽素的结构

和肽素由Holwerda[1]在1972年发现并报道: 它是精氨酸加压素原的C末端的一部分，含有39个氨基酸残基，相对分子质量为5000 doL。其包括一个富含亮氨酸的核心片段。它和AVP的共同前体是含有164 个氨基酸的血管加压素原。包括三部分活性片段，AVP(pre-provasopressin 20～28)、Copeptin (pre-provasopressin 126～164)以及NeurophysinⅡ(pre-provasopressin 32～124)。和肽素与AVP等摩尔量释放。

2 和肽素的功能

和肽素的生理功能目前尚未十分清楚。Nagy等[2]在1988年曾报道和肽素可能具有刺激催乳素(PRL)释放的作用。2004年Barat等[3]研究显示：和肽素极大程度上可能是通过钙联接蛋白/钙网织蛋白系统的作用，辅助错误折叠单体发生重新折叠，从而保证其生物学效应稳定。和肽素在AVP的成熟、转运以及对精氨酸加压素原的细胞内加工等方面也起一定作用。

3 和肽素的测定

AVP作为与冠心病，心力衰竭等常见疾病相关的肽类首先被研究者注意，但由于其不稳定、检测方法复杂，难以在临床推广应用。具体原因如下：循环中90%以上的AVP与血小板结合，故通过放射免疫法测定的AVP含量由于与血小板的相关性而不精确, 而这一问题的解决方法(同时测量血浆及血小板AVP水平)可行性差[4，5]；AVP入血后生物半衰期短, 一般<30 min；AVP在体外稳定性差，-20℃下储存仍不能保证其稳定；AVP相对分子量小，敏感度较高的酶联免疫法亦不适用。与AVP相比，和肽素的检测方便可行[6]：室温下和肽素在血浆或血清中可稳定存在7 d , 4℃时，在加乙二胺四乙酸(EDTA)、肝素、枸橼酸的血浆中可维持14 d；与AVP相比检测所需标本量少: 和肽素检测只需要50 μL的血浆, AVP则需要至少1 mL血浆；检测方法简便快捷: 和肽素可通过放射免疫测定法迅速而方便检测，3 h即可出结果，且敏感度高。同时，和肽素和AVP良好的相关性使得和肽素的测定可替代AVP：Jochberger等[7]证明，健康人群及危重患者的血浆和肽素和AVP水平显著相关；Szinnai等[8]更进一步证明在水电解质紊乱的机体状态下和肽素与AVP变化一致。 Morgenthaler等[9]对359名健康者和肽素水平检测结果显示其平均值为412 pmoL/L(范围在1～13.8 pmol/L, 95%可信区间在410～414 pmol /L)。上述研究结果均支持和肽素可能成为临床上常规测量循环中AVP水平良好的替代物。

4 和肽素与脑钠肽的比较

脑钠肽(BNP)首先是由日本学者Matsudo等于1988年从猪脑分离出来而得名，而脑钠肽实际上主要是从心室分泌，由32个氨基酸组成的一种心脏循环激素，左室延展及室壁张力对脑钠肽的释放具有调节作用。脑钠肽水平增高可见于充血性心力衰竭、高血压病左室肥厚、急性心肌梗死(acute myocardic infarction，AMI)等疾病，特别是对心力衰竭的诊断和预后具有均有很重大的意义。和肽素作为一个新出现的心力衰竭的标志物，其预测价值是否比脑钠肽大尚有待于研究。观点尚未统一，多数研究表明此二者意义与重要性相近。也有研究者认为和肽素在某些方面有一定优势：Neuhold等[10]认为和肽素对NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅲ级患者病死率的预测优于脑钠肽。Neuhold等最近又提出观点认为慢性心衰患者的和肽素与脑钠肽等神经激素水平对各种原因所致的死亡有相同的预测价值。而Dieplinger等[11]对251例以呼吸困难为主诉的患者进行研究，测定了脑钠肽, MR-proANP, 和肽素等10种标记物，在137例最后确诊为心力衰竭为呼吸困难原因的患者中，此10种标记物均升高，但只有脑钠肽, MR-proANP是以呼吸困难为主诉的心力衰竭个体的独立诊断标记。

5 和肽素在冠心病中的临床应用

炎症反应导致冠状动脉粥样斑块不稳定,继之血栓形成,冠状动脉完全或不完全闭塞而引起心肌缺血是急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)的主要发病机制。ACS包括急性心肌梗死(AMI)及不稳定型心绞痛(UA)，其中AMI又分为ST段抬高的心肌梗死(STEMI)及非ST段抬高的心肌梗死(NSTEMI)。AMI后患者的生存时间在很大程度上取决于是否会继发心力衰竭。Kelly等[12]对274例AM I患者进行平均155d的随访的研究结果表明, 和肽素与心梗后左室功能障碍、心室容积、心室重构和临床心力衰竭相关。Khan等[13]在1项前瞻性单中心研究(LAMP研究)中对980例急性心肌梗死(AMI)患者进行临床随访调查, 平均随访342 d, 主要终点为死亡和心力衰竭, 次要终点为再梗死。患者在入院时血浆和肽素平均值水平在随访死亡者与幸存者分别为1815 pmoL/L和615 pmoL/L(P<0.005),统计学分析表明入院时血浆和肽素水平与患者病死率和心衰等事件发生密切相关。入院后血浆和肽素水平在AMI后1～2 d内开始始升高，3～5 d达到平台期。与AMI后无症状存活的患者相比，继发了心力衰竭的患者血浆和肽素水平明显升高。在以血浆NT-proBNP进行危险分层后的患者中间，血浆和肽素水平越高，预后越差。Reichlin等[14]对487例于急诊室表现出AMI症状的患者进行和肽素水平测定，同时有两位心内科专家根据可获得的所有资料作出诊断(两位专家诊断过程遵循盲法)，最后有81例确诊为AMI，研究提示和肽素和肌钙蛋白T水平的联合检测可快速可靠的除外AMI的诊断。Dieplinger等[11]认为加压素系统在冠心病发生后会被激活，和肽素水平上升，在实行PTCA或放置支架后尤为明显。血浆和肽素水平测定对冠心病患者的早期干预有重要意义[15,16]。国内的研究也显示[17]和肽素水平可反应冠状动脉病变的严重程度, 3支病变或左主干病变患者脑钠肽和和肽素水平明显高于1支和2支病变患者,虽然无左主干病变的1支和2支病变者之间血浆和肽素水平无明显差异,但相关性分析显示血浆和肽素水平与冠状动脉血管病变支数呈正相关(r分别为0.512, 0.568) ,与冠状动脉造影Gensini积分呈正相关(r分别为0.523, 0.602) ,可见和肽素水平可反映冠心病临床严重程度和冠状动脉病变严重程度。以上均提示和肽素是一新的具预后价值的急性AMI标记物，其检测可以为冠心病患者提供预后信息。

6 和肽素在心力衰竭中的临床应用

心力衰竭时，心室壁张力增加，心室肌脑钠肽分泌增加，使血浆中脑钠肽水平升高，其升高程度与心衰的严重程度成正相关。AVP有垂体分泌，具有抗利尿和周围血管收缩的生理作用。AVP的释放受心房牵张力的调控。心力衰竭时心房牵张受体的敏感性下降，使AVP的释放不能受到相应的调控，使血浆AVP水平上升。Stoiser等[18]对268例心力衰竭患者进行了15.8个月的随访，测定了其血浆和肽素，脑钠肽的水平，研究结果发现: 和肽素对心力衰竭患者的再住院和死亡等预后的判断方面有很好的预测价值。Gegenhuber等[19]对137例急性加重期心力衰竭患者进行了1年的随访，以全因死亡率作为研究的终点，卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)和受试者工作特征曲线(receive operating characteristic curve，ROC)生存分析的结果显示，和肽素在对心力衰竭患者预后的判断方面与BNP有着相似的效果。Neuhold等[10]在对786例心力衰竭患者的1年随访发现，和肽素是NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅲ级患者病死率的最强预测因子。对于NYHAⅣ级的心力衰竭患者，虽然血清脑纳肽水平对病死率的预测作用较强，但和肽素仍旧可以提供较大的预测价值。对AMI后心力衰竭病人研究发现，此类人群和肽素水平的上升对心力衰竭的发生率及预后有显著意义，甚至强于脑钠肽和NT-proBNP[20,21]。

7 结 语

作为血浆AVP水平的替代物，和肽素近几年受到相关专业研究者的关注。和肽素可能既是诊断参数又是生物标记[11,20]。随着对冠心病、心力衰竭机制的了解、各种生物标志物的发现以及分子生物学检测手段的发展，和肽素的诊断及预后判断作用也逐渐显示出重要性及可行性。它和脑钠肽的联合应用，对心衰的临床诊断可能有重要价值。同时，对和肽素生理功能的了解仍需进一步研究。其具体临床应用有赖于多国研究者进行大规模研究实验，和肽素与AVP的关系与相互作用等问题也尚需进一步研究。

[1] Holwerda DA. A glycopeptide from the posterior lobe of pig pituitaries I isolation and characterization[J]. Eur J Biochem, 1972,28: 334-339.

[2] Nagy G, Mulchahey JJ, Smyth DG, et al. The glycopeptides moiety of vasopressinneurophysin precursor is neurohypophysial prolactin releasing factor[J].Biochem Biophys Res Commun, 1988,151: 524-529.

[3] Barat C, Simpson L, Breslow E. Properties of human vasopressin precursor constructs: Inefficient monomer folding in the absence of copeptin as a potential contributor to diabetes insipidus[J].Biochemistry, 2004,43: 8191-8203.

[4] Katan M，Morgenthaler NG, Dixit KC, et al．Anterior and posterior pituitary function testing with simultaneous insulin tolerance test and a novel copeptin assay[J]．J Clin Endocrinol Metab，2007,92(7)：2640-2643．

[5] Preibisz JJ , Sealey JE, Laragh JH, et al. Plasma and platelet vasopressin in essential hypertension and congestive heart failure[J]. Hypertension, 1983,5:1129-1138.

[6] Morgenthaler NG, Struck J , Alonso C, et al. Assay for the measurement of copeptin, a stable pep tide derived from the precursor of vasopressin[J]. Clin Chem, 2006,52(1):112-119.

[7] Jochberger S, Morgenthaler NG，Mayr VD，et al．Copeptin and arginine vasopressin concentrations in critically ill patients[J]．J Clin Endocrinol Metab，2006，9l(11)：4381-4386．

[8] Szinnai G, Morgenthaler NG, Berneis K，et al．Changes in plasma copeptin, the c-terminal portion of arginine vasopressin during water deprivation and excess in healthy subjects[J]．J Clin Endocrinol Metab，2007，92(1)：3973-3978．

[9] Morgenthaler NG, Struck J , Bergmann A, et al. Assay for the measurement of copeptin, a stable pep tide derived from the precursor of vasopressin[J]. Clin Chem, 2006，52(1):112-119.

[10] Neuhold S, Huelsmann M, Strunk G,et al．Comparison of copeptin，type natriuretic peptide，and amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with chronic heart failure：prediction of death at different stages of the disease[J]．J Am Coll Cardiol,2008，52(4)：266-272．

[11] Dieplinger B, Gegenhuber A, Haltmayer M, et al. Evaluation of novel biomarkers for the diagnosis of acute destabilised heart failure in patients with shortness of breath[J].Heart.，2009,95(18):1508-1513.

[12] Kelly D, Squire IB，Khan SQ, et al. C-terminal provasopressin(copeptin)is associated with left ventricular dysfunction, remodeling, and clinical heart failure in survivors of myocardial infarction[J]．J Card Fail,2008，14(9)：739-745．

[13] Khan SQ, Dhillon OS, Obrien RJ, et al. C - terminal provasop ressin ( copeptin) as a novel and prognostic marker in acute myocardial infarction: Leicester acute myocardial infarction peptide (LAMP) study[J]. Circulation, 2007,115: 2103-2110.

[14] Reichlin T, Hochholzer W, Stelzig C, et al. Incremental value of copeptin for rapid rule out of acute myocardial infarction[J].J Am Coll Cardiol，2009 ,54(1):60-68.

[15] Möckel M, Danne O, Müller R, et al. Development of an optimized multimarker strategy for early risk assessment of patients with acute coronary syndromes[J].Clin Chim Acta，2008,393:103-109.

[16] Chai SB, Hui YM, Li XM, et al.Plasma levels of copeptin in patients with coronary heart disease[J].Heart Vessels. 2009，24(2):79-83.

[17] 王晓艳，杨侃，孙明，等. 脑钠肽、和肽素和高敏C反应蛋白与急性冠状动脉综合征的相关性[J].中国动脉硬化杂志,2009,17(3):229-231.

[18] Stoiser B, Mortl D, Hnlsmann M, et al．Copeptin，a fragment of the vasopressin precursor，as a novel predictor of outcome in heart failure[J]．Eur J clin Invest, 2006,36(11)：771-778．

[19] Gegenhuber A, Struck J, Dieplinger B．et al．Comparative evaluation of B-type natriuretic peptide, mid-regional pro-A-type natriuretic peptide，mid-regional pro-adrenomedullin, and Copeptin to predict 1-year mortality in patients with acute destabilized heart failure[J].J Card Fail,2007，13(1)：42-49．

[20] Tolg R,WittM, Schwarz B, et al. Comparison of carvedilol and metoprolol in patients with acute myocardial infarction undergoing primary coronary intervention-the PASSAT Study[J]. Clin Res Cardiol，2006,95:31-41.

[21] Staub D, Nusbaumer C, Zellweger MJ, et al. Use of B-type natriuretic peptide in the detection of myocardial ischemia[J]. Am Heart J，2006,151:1223-1230.