普卡必利的合成

刘 宇，夏 超，刘 媛

南京工业大学，江苏省药物研究所有限公司，南京 210009

普卡必利（R-93877、Resolor、Prucalopride）的化学名为4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺，是由比利时Movetis公司开发的5羟色胺受体拮抗剂，2009年10月在欧盟获批用于治疗慢性便秘。这种肠蠕动药物是新一代选择性、高亲和力5-HT4受体激动剂的第一个化合物，它通过对肠道壁的直接作用恢复受损的肠道活动能力。普卡必利对严重慢性便秘患者疗效恒定且安全。

1 合成路线

文献[1]报道了2条合成普卡必利的路线：（1）以4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-（4-哌啶基）-7-苯并呋喃甲酰胺为起始原料，和1-溴-3-甲氧基丙烷反应得到目标产物Prucalopride；（2）以4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸(8)为起始原料，和1-（3-甲氧基丙基）-4-哌啶胺反应得到目标产物Prucalopride。

文献[2-3]报道了起始原料(8)的合成（见图1）。

图1 起始原料(8)的文献合成路线

本文主要参考文献[1-3]，对合成路线作了如下改进（见图2）：以对乙酰胺基水杨酸甲酯为起始原料，经烃化、重排、氧化、还原、环合、氯化、水解、酰化反应制得普卡必利。获得较好的结果，反应总收率达27.6%。

2 实验部分

2.1 仪器和材料

Yanaco MP-S3型熔点仪，温度计未经校正；Foss Heraeus CHN-O-Rapid型元素分析仪；Bruker DRX-500型核磁共振谱仪；VG ZAB-HS质谱仪。

2.2 化合物的制备

2.2.1 化合物2 100g（0.48mol）对乙酰胺基水杨酸甲酯溶解在600mL乙腈中，依次加入67g（0.48 mol）碳酸钾和58g（0.48mol）3-溴丙烯，混合物加热回流反应24小时，减压浓缩去溶剂，加入200mL水，过滤干燥得106g黄色固体，mp 115～117℃，收率88.7%。

2.2.2 化合物3 100 g（0.4 mol）化合物2加入1L三口瓶中，然后加入200 mL N-甲基吡咯烷酮（NMP），加热回流、反应10h，倒入大量冰水中，过滤干燥得94g类白色固体，mp 185～187℃，收率94%。……