与神经递质有关疾病的药物治疗

朱镛连

与神经递质有关疾病的药物治疗

朱镛连

神经递质;药物治疗

1 抑郁症

1.1 概说 抑郁症(depression)以显著而持久的心境低落为特征,且常伴有焦虑、躯体不适感和睡眠障碍。在一般人中抑郁是对丧失或不正常变迁的一种正常反应,其患病率可达2%～5%。在正常人群一生中约16%的人至少有一次这样的感受。这是原发性的抑郁症。抑郁症也可继发于许多疾病。例如在脑血管病抑郁约可达50%,在帕金森病抑郁可达25%。这是继发性抑郁症,或称抑郁综合征。如与原发抑郁症一起则可称为抑郁障碍。抑郁常伴有焦虑,二者同时存在可达30%。抑郁、焦虑几乎无处不在。它大大地影响了患者的康复,必须认真对待。

抑郁的发病年龄常在中年以及之后的20年。女性常较男性多发,约为2∶1。抑郁的病因有多种,涉及遗传、生理和病理状态以及食物摄入,数种神经递质即5-羟色胺(5-HT)、肾上腺素(NE)和多巴胺(DA),在它们低水平时就可成为抑郁的原因。

1.2 临床表现 情绪低落,对曾经享过受的愉快活动失去兴趣,思维活动减慢,语言减少,患者有悲伤、恐惧、失望、无助、罪恶感、精力不足、记忆力减退,易冲动,睡眠、食欲、体重改变。重者有自杀意念倾向和行动。抑郁症的严重度可由数种量表评定。例如汉密顿抑郁量表和抑郁自评量表。

研究者发现主半球前部包括额叶外侧或左侧基底节病变较易发生抑郁。近期在外伤性脑损伤(TBI)用M RI基础形态测定发现重大抑郁是由额叶的更外侧、背侧的皮质去活化和增加腹侧边缘脑﹑边缘旁结构﹑边缘脑前皮质和杏仁核活化所产生。抑郁症伴有左额叶前皮质外侧面的灰质容积减少。海马在应激相关神经精神障碍时,例如反复的抑郁患者,可有选择性的容积减少。

1.3 抑郁的药物治疗

1.3.1 选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)的应用 中枢5-HT神经元主要位于脑干中缝核附近,以后向脑的各部位、小脑、脊髓投射。SSRIs的作用主要在于抑制突触前膜上的摄取功能,使5-HT不能重摄而留存于突触间隙中。5-HT功能广泛,影响痛觉、睡眠、体温调节、食欲、胃肠功能、平衡功能、生殖功能、认知功能、感觉体验等。当今常用的SSRIs有氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰(俗称 5朵金花)、艾司西酞普兰等。临床学家认为这些是治疗抑郁的第一线标准药物。因为抑郁时5-HT低水平是重要的病因。在动物研究中发现,SSRIs能使海马神经元发生(neurogenesis)上调,由此能阻滞或逆转应激对海马神经元的作用。大鼠在给予氟西汀后神经元可增多70%。SSRIs毒性较低,心血管不良反应较少,故对所有年龄患者都适用。除对抑郁有效外,对焦虑、强迫病症也有效。SSRIs的用量取决于症状的严重性。由于它的半衰期长,起作用较慢,达稳态需要数周,但日服1次即可。故SSRIs一般用药时间为3～6个月,必要时可延长。撤药要慢,要有计划。SSRIs开始应尽量单一用药。从小剂量开始,根据病情递增至足够疗程,一般要6周。如乏效,可改用同类其他药物或作用机制不同的药物。如再乏效,可考虑用2种作用机制不同的抗抑郁药物。治疗抑郁症除根据病情选用SSRIs外,还可以结合其他作用机制类同药物共用。

如患者伴有明显激越和攻击行为时,可合用劳拉西泮和氟硝安定,或合用氟伏沙明和帕罗西汀,或米氮平和曲唑酮或文拉法辛等。在伴有精神病性症状者,可合用抗精神病药物。在伴有躯体疾病障碍患者,可选用SSRIs或5-HT及NE再摄取摄制剂。

在运用SSRIs时要注意不要与单胺氧化酶抑制剂同用。否则,氟西汀应停药5周后才能使用,其他4种SSRIs则要停药2周以上才能用。应用SSRIs时要注意避免发生5-HT撤(停)药综合征。使用过程中也要注意不产生5-HT综合征(内容见后)。

1.3.1.1 氟伏沙明(fluoxamine,Ldvox,兰释) 适用于各种抑郁症和强迫症,对脑内乙酰胆碱(Ach)有亲和力,对NA和DA有弱抑制作用,无抗组织胺作用,对神经内分泌和心血管系统影响小。口服吸收好,用后1～8 h血中达峰值。清除半衰期15 h,大半由尿排出。

口服剂量:25～50 mg/d,可增至200 mg/d,一次服用,好转后,继续服用至少6个月。最大剂量300 mg/d。不良反应有恶心、呕吐、嗜睡、便秘、焦虑不安、神经质、厌食、震颤、运动减少、易疲乏等。

1.3.1.2 氟西汀(fluoxetin,Prozac,百忧解) 本品抗抑郁作用与三环抗抑郁制剂(TCAs)相似,半衰期长达2～3 d,活化代谢产物半衰期7～9 d。而其他SSRIs半衰期要短的多,约20 h。故服后达稳态需要数周。本品能改善患者的心情,认知功能,增进注意力,减轻和消除抑郁。

剂量:口服20～40 mg/d,一次服用。目标剂量10～60 mg/d,最大剂量不超过60 mg/d。不良反应有恶心、失眠、头痛、口干、视物不清、焦虑与震颤等,一般较轻。

1.3.1.3 帕罗西汀(paroxetine,paxil) 为苯基哌啶类SSRIs。抗抑郁作用与三环抗抑郁制剂(TCAs)相若,不良反应少,适用于各种抑郁症,尤其适用于焦虑、睡眠障碍者。对重型抑郁有自杀意念者的消除和预防有较好作用,对创伤性脑外伤后人格改变者亦有效,口服吸收快,消除半衰期24 h,有抗Ach作用。

口服剂量:开始5～10 mg/d,目标剂量 10～50 mg/d。不良反应有胃肠症状、镇静作用,体重增加,有认知障碍,停药要慢。

1.3.1.4 西酞普兰(citalopram,Celexa)与艾司西酞普兰(escitapram,Lexapro) 服药后迅速吸收,清除半衰期前者为33 h。西酞普兰与卡马西平合用对外伤性脑损伤的心境与行为问题有帮助,对伤后抑郁有效,对脑血管病后的哭叫与情感忧伤亦有效。

西酞普兰口服剂量5～10 mg/d,目标剂量 10～60 mg/d。最大剂量120 mg/d,分2次服用。不良反应有口干、头晕、出汗、便秘、震颤、嗜睡。

艾司西酞普兰在一线药物中,用后1周即起效,为作用最快者。在外伤性脑损伤的作用、耐药性、药物相互作用与西酞普兰一样。初始剂量:5～10 mg,1/d,早餐后顿服,可增至最大剂量20 mg/次/d。不良反应有头晕、失眠、出汗、乏力、性功能障碍、胃肠道反应。

1.3.1.5 舍曲林(sertraline,左洛复) 该药服后吸收快。清除半衰期为62～104 h。较多报告称,该药对脑损伤后抑郁状态治疗作用与耐药性在SSRIs中最好,患者心理上的痛苦、易怒、攻击性与脑震荡后的症状显著地减轻。对言词记忆、近期记忆与一般认知功能改进亦有效。作用的取得认为该药能适度抑制DA的再摄取所致。因而,本药对各类抑郁症、强迫症、心境恶劣等均收效。

口服剂量:25 mg/d,目标剂量25～100 mg/d,最大剂量200 mg/d。不良反应有恶心、腹泻、大便不成形、口干、嗜睡、失眠、射精延迟等。禁用于癫痫,肝肾功能不良者慎用。

1.3.1.6 5 -HT综合征 当SSRIs与TCAs共用时发生可能性大。SSRIs的单一制剂也可发生,认为是5-HT能性活动度过大,5-HT受体过分刺激引起。临床上有精神状态改变,激惹、错乱;神经肌肉异常、震颤、僵硬、肌阵挛、反射亢进、协同动作不良;自主神经功能障碍,直立性低血压、多汗、腹泻与寒战等。应积极进行治疗,大量补液,清除潜在作用物,5-HT拮抗药赛庚啶有效。利培酮(维思通)对5-HT致死作用有对抗反应。强有力的5-HT2A拮抗药亦可应用。

1.3.1.7 5 -HT撤(停)药综合征 前文已述及,用药要有计划,停药要慢,不然可产生严重的不安,奇异想法,出现新的躯体和心理症状,伴有急速功能下降,尤见于帕罗西汀和舍曲林突然停药时。综合征的产生与突然停药使5-HT受体下降,突触突然减少,5-HT系统功能一过性失调引起。临床上有头痛、恶心、情绪低落、焦虑、失眠、嗜睡和眩晕,一般较轻,但也可发展为严重性。症状常发生于停药1周内,常在3周内消失,处理上可再给原用药物,能立即收效。症状平息后,再逐渐停药。

1.3.2 NE再摄取抑制剂(NeRIs)的应用 抑郁症时,NE低水平可能是致病的一个因素。NeRIs是一个较新的抗抑郁制剂。它能阻断NE再吸收进入神经元的突触前,因而增加其量有效地为脑所用。因为NE是神经递质,也是神经化学物质,由此可对警觉、注意和心境有阳性作用。相信也能调节个体的思想集中力和动机。

NeRIs药物有瑞波西汀(reboxetine)。该药适用于重度抑郁,当其他抗抑郁制剂乏效时也可作为治疗抑郁病的第一线药物。服药后极少发生药物相互作用,其功效与帕罗西汀相等,有效率达70%。不良反应轻微,起效快,安全、依从性好。

剂量8～10 mg/d,分2次服。对年老者、肝肾功能低下者均应减量。

1.3.35 -HT-NE再摄取制剂(SN RIs)应用 SNRIs是一种较新的抗抑郁制剂,应用后抑制5-HT和NE的吸收,致使5-HT和NE发挥作用。最近的资料认为,SNRI也可能影响DA的水平,当患者对SSRIs治疗无反应时,该制剂可作为有效的二线药物。该制剂少有不良反应。药物有文拉法辛和度洛西汀。

1.3.3.1 文拉法辛(Venlafaxine,effexor,怡诺思) 临床上优于 TCAs,甚至 SSRIs。抗抑郁作用强,作用迅速是其特点,可于1周内起效。适用于老年抑郁者和难治的抑郁症。对伴有焦虑者亦有效。对脑损伤患者还可起唤醒作用和治疗强迫行为。由于无抗胆碱能性或抗组织胺性作用,故镇静反应小于其他SSRIs。

口服剂量75 mg,分2次服用。可逐渐加量至150 mg/d,分2～3次服用,最大剂量300 mg/d。缓释剂型75 mg,1/d,每隔4天以上加量,直至75～300 mg/d,最大剂量375 mg/d。不良反应有口干、恶心、呕吐、头晕、嗜睡、性功能异常等。对心血管有作用,故不宜用于心肌梗死或不易控制的高血压患者。

1.3.3.2 度洛西汀(duloxetine,cymbalta) 是一种新的SNRI抗抑郁制剂,对5-HT和NE均起作用,且可影响DA水平。

口服剂量40～60 mg/d,晨顿服或分2次服。不良反应可能有胃肠道反应、嗜睡和多汗。癫痫患者、窄角青光眼者慎用。不用于酗酒者、肝肾功能不全者,不与单胺氧化酶抑制剂共用。1.3.45-HT平衡抗抑郁制剂(SMA)应用 对5-HT有激励作用,也有拮抗作用。抗抑郁作用主要由于阻断5-HT2受体,抑制5-HT和NE再摄取。代表药物有曲唑酮和尼发唑酮。曲唑酮(trazodone,氟哌三唑酮)是5-HT再摄取弱抑制药,是5-HT2A拮抗药,对抑郁患者失眠特别有效,广泛用于睡眠障碍者。它具有抗Ach能性,对心血管不良作用和阴茎勃起就限制了它的应用。在与尼发唑酮(nefazodone)共用时,除增加前者作用外,亦不引起阴茎勃起。

剂量开始时50 mg/d,可增至200 mg,2/d。尼发唑酮开始剂量50 mg/d,可增至 200 mg,2/d。

1.3.5 去甲肾上腺素及特异性5-HT能性抗抑郁制剂(NESSA) 代表药物米氮平(mitrazepine)是一种5-HT受体拮抗剂,增加5-HT传导,也是中枢性活动的突触前的α2拮抗药,能增加NE传导性和组织胺H1受体拮抗药,有镇静作用,适用于各型抑制障碍,尤其是明显焦虑、激越和睡眠障碍者。用药后的2～4周起效。在与文拉法辛共用有5-HT和NE联合的作用而治疗抑郁症与情绪障碍。口服剂量开始15 mg/d,可增至45 mg,1/d。不良反应少。

1.3.6 选择性5-HT再摄取激活剂(SSRA) 增加突触前5-HT的再摄取,增加囊泡中5-HT的贮存,且改变其活性。在大脑皮质水平,增加海马锥体细胞的自发活动,并加速其功能抑制后的恢复。药物有噻奈普汀。

噻奈普汀(tianeptine)适用于各种抑郁症,尤其是老年患者。长期应用可减少抑郁复发。作用与SSRIs效果相同,但耐受性好,不引起性功能障碍。口服剂量:12.5 mg,3/d,餐前服用。肾功能障碍及70岁以上老年人25 mg/d。

1.3.7 NE-DA再摄取抑制剂(NDRIs) 安非他酮麻黄碱(bu-propion)是一种 NDRI,抑制 NE、DA再摄取。抗抑郁作用如与三环抗抑郁相比程度上要小得多。它不具有抗Ach能性、抗组织胺能性和抗5-HT能性作用,对自主神经和心血管系统作用也小。它常用于SSRIs乏效时。它与上述SSRIs中的5种常用抗抑郁药和文拉法辛均对抑郁有较好的缓解作用。对心境、动机、认知和性功能也可见到改善,不影响睡眠。

该药剂型有3种,即刻释放型、持续释放型和延长释放型。一般即刻释放型,单剂量不超过150 mg,每次用药应隔6 h,开始剂量100 mg,3/d,最大剂量不超过450 mg/d。持续释放型剂量,开始150 mg/d,目标剂量150 mg,2/d,最大剂量200 mg,2/d。延长释放型剂量,开始150 mg/d,目标剂量300 mg/d,最大剂量450 mg/d。

不良反应有口干、恶心、失眠、震颤、多汗、耳鸣等。可降低发作阈,引起发作。不与单胺氧化酶抑制剂(M AOIs)同用。不用于肝肾病、严重高血压者。在儿童和青年可增加自杀意念,要注意。

1.4 三环抗抑郁制剂(TCAs)的应用 TCAs是老的抗抑郁制剂,系由吩噻嗪衍生。在SSRIs未问世前用得比较多。由于它在应用后阻断NE和5-HT的再摄取进入神经元,而分别发挥其作用。在属于抑制NE递质再摄取的药物有普罗替林、去甲替林(nortriptyline)、去甲丙米嗪等。属于抑制5-HT再摄取的制剂有氯米帕朋、丙米嗪、米林安替等。

虽然它们的有效性在与SSRIs相等或较大,但它们已少用或不再应用。因为它们的不良反应较SSRIs强烈得多。TCAs超量时有致死潜在性。当前在SSRIs、NeRIs和NDRI无效时可用。例如:去甲替林对脑卒中后或外伤性脑损伤时抑郁有较好结果,不良反应较其他 TCAs小。可有直立性低血压反应。开始剂量25 mg/d,视病情逐步加量。氯米帕明(clomipramine,安那芬尼)对抑郁症、强迫症和恐惧症均有效,宜从小剂量25 mg/d开始,以后视病情逐步加量。

1.5 氟哌噻吨和美利曲辛(flupentiol+melitracen,deanxit,黛立新) 本品每片含标题中二种药物,前者为5 mg,后者为10 mg。前者小剂量能促进多巴胺合成和释放而发挥抗焦虑和抑郁作用,后者可抑制突触前膜对NA和5-HT的再摄取作用,因而能作用为抗双相抑郁药。此外,美利曲辛还能减轻引起的锥体症状。本品能用于治疗多种轻度和中度抑郁、焦虑和头痛、神经痛。剂量10.5 mg/片,成人通常为 2片(晨午各 1片),严重者晨2片,午1片。

不良反应有轻微口干,夜间服用可能影响睡眠,较大剂量时可有不安,轻微震颤,心肌梗死早期、束支传导阻滞、急性青光眼、乙醇中毒慎用。

1.6 单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)的应用 其机制是抑制神经突触内单胺氧化酶活性,使单胺类递质如5-HT和NE等降解减少而获效。它们的作用与TCAs相等或更为有效,但很少应用。因为它与某些食物和药物如奶酪、巧克力、可可等有相互作用可引起高血压危象。在药物方面也不宜与NE、苯丙胺、左旋多巴、潘生丁、杜冷丁、可待因等共用。所以只有当患者对SSRIs和上述抗抑郁药物乏效时才用。且要限制或保留某些食物,以避免不良反应。最近一种新的 MAOIs吗氯贝胺(moclobemide,manerix),它可逆转单胺氧化酶 A(rima)抑制剂。它在脑中使用一种特殊的化学通道。使用该药时毋须保留和限制食物和药物。吗氯贝胺现多用于抑郁伴焦虑症和非内源性抑郁与功能反转性抑郁即一种晨轻暮重,入睡困难,但无凌晨早醒,食欲增加等的抑郁,开始剂量 300 mg/d,分3～4次服,以后可逐渐加量,最大剂量可达600 mg/d。该药不良反应少而轻,比较安全。

2 焦虑障碍

2.1 概说 焦虑障碍是一种具有持久性焦虑、恐惧、紧张情绪和植物神经功能失调,常伴有运动性不安,身体不安和身体不适感。它包括广泛性焦虑症、惊恐障碍、社交焦虑障碍。在广泛性焦虑症,包括极为恐惧、烦恼和生理上的痛苦,以致影响日常生活功能。广泛性焦虑症的躯体症状有气短、惊悸、胸痛、易激惹、失眠出汗和透不过气来的感觉。惊恐障碍以反复惊恐发作为主,是一种急性焦虑症。患者有广场恐怖、强迫思维、强迫行为,外伤后应激障碍、急性应激障碍和上述广泛症状。在社交焦虑障碍时,患者在社交场合反复出现脸红、出汗、惊悸。在公共宴会、发言、开会时害怕自己做出一些难堪行为,以致怕在公共场合与人接触,怕与人目光相接,怕被人审视。患者有自卑感,怕被批评。有焦虑自评量表评测焦虑严重程度。

研究者认为焦虑障碍可能由数种神经递质系统功能异常所所致。它们是5-HT、NE和γ-氨基丁酸(GABA)与DA,是焦虑障碍主要的病因。在能消除或减轻紧张、焦虑、恐惧、不安、稳定情绪,并有一定镇静催眠作用的药物统称为抗焦虑药物或称焦虑缓解剂。

2.2 抗焦虑障碍的药物

2.2.1 苯二氮 类(benzodiazpines) 是一组于上世纪50年代、60年代时发展起来的药物。它们在脑内主要通过增强抑制性神经递质GABA能性神经元的活动,是一组高效的焦虑缓解剂和镇静、催眠、抗惊厥性药物。药物作用快,耐受性好。不良反应是困倦、乏力、嗜睡、头晕、记忆力障碍和影响认知功能,有共济失调、协调性差。老年人服用剂量宜减半或由小量开始,剂量大时且可抑制呼吸,长期使用可产生躯体依赖性和在突然停药后可发生惊厥和停药综合征,故停药要慢。在用于催眠时,最好二种药物交替使用。一种药物使用最好不超过10～14 d,以免成瘾或产生耐药性。这类常用药物有:阿普唑仑、地西泮、氟西泮、劳拉西泮、三唑仑、艾司唑仑等。

2.2.1.1 阿普唑仑(alprazolam,xanax,佳静安定) 抗焦虑作用比地西泮强10倍,口服1～2 h血药浓度即达峰值,半衰期为10～12 h,老年人为19 h。

口服剂量:抗焦虑时0.4 mg,3/d。可增大每次0.4～0.8 mg,2～3/d。最大剂量4 mg/d,分次服用。老年患者0.25 mg,2/d。每片剂量有 0.25 mg、0.4 mg、0.5 mg和 1 mg。

2.2.1.2 地西泮(diazepam,安定) 用于焦虑时,2.5～5 mg,2～3/d。催眠时5～10 mg,睡前服用。

2.2.1.3 氟西泮(flurazepam,氟安定) 主要治疗焦虑及各类失眠。可减少睡眠中断和延长睡眠时间。抗焦虑为15 mg,3/d,失眠时15～30 mg睡前服。

2.2.1.4 劳拉西泮(lorazepam,activan) 本品为抗焦虑和镇静催眠药,特别是对自身疾患引发的焦虑等。其抗焦虑作用较地西泮强。

剂量:0.5～1 mg,3/d。可增至作为维持量 1～6 mg/d,分次服用。本品可影响认知功能,不宜久用。久用且可产生依赖性。突然停药有时会发生惊厥。

2

.2.1.5 氯硝西泮(clonazepam,clonopin) 本品口服30～60 min后发挥作用,1～2 h后血浓度达峰值,作用可持续6～8 h,半衰期为22～36 h。

剂量:对广泛性焦虑始剂量为0.5～1 mg,2/d。可逐渐增量1～4 mg,2/d。对社交性焦虑和惊恐障碍为1～3 mg/d。本品作用强。突然停药易发生惊厥。

2.2.1.6 三唑仑(triazolam海乐神) 作用机制同前,镇静作用比地西泮强10倍,催眠作用强45倍,肌松作用强30倍。有显著的镇静和催眠作用。口服10～30 min后发挥作用,经肝代谢,由肾排泄,半衰期2.7 h。

剂量:0.25～0.5 mg,睡前服用作为催眠剂。年老体弱者减半,不良反应较重,有认知功能下降,情绪反常。严重程度与剂量有关,应定期查血象和肝功能。

2.2.1.7 艾司唑仑(estazolam,舒乐安定) 用于抗焦虑、镇静、催眠和抗恐惧。剂量:1～2 mg,3/d;催眠2～4 mg睡前服。

2.2.2 选择性5-HT再抑制剂(SSRIs) 前已述及,本系列药物在治疗抑郁症时可获良效。研究者发现SSRIs对焦虑障碍也有一定作用。因为它们耐受性好,较苯二氮 类不良反应少。没有潜在的躯体依赖性,SSRIs也就成为治疗焦虑障碍的第一线制剂。然而,临床上当患者对SSRIs无反应或不能耐受时,苯二氮 类仍可作为对焦虑障碍的重要治疗药物。应用制剂和剂量见抑郁症治疗。

2.2.3 5 -HT和NE再摄取抑制剂(SNRI) 这里是文拉法辛,它对各种焦虑障碍都有效,像SSRIs一样,有时也不能为患者耐受,不良反应有体重增加,性功能障碍和易引起激动。剂量见抗抑郁症。

2.2.4 丁螺环酮(buspirone) 是5-HT1A突触后受体的部分激动剂,是抗焦虑的重要药物。它与苯二氮 类不同,不与GABA受体相互作用,因而无明显镇静作用。在脑损伤后患者能减轻攻击行为和激动。并可用于治疗抑郁症、强迫观念-思维症。本药用后要数周才起作用,故不适用于攻击性的急性患者,而要加用其他药物。本药无不良认知障碍,不成瘾、无撤药综合征。

剂量:宜从小量开始,5 mg,2/d,后逐步加至每天最大剂量60 mg,分次服。不良反应有轻头痛、腹泻、感觉异常、兴奋、出汗和神经质。

2.2.5 增强GABA能性药物 有证据表明,GABA在焦虑和其他心境障碍的病因上有重要作用,它是一种抑制性神经递质,凡能影响或增强GABA能性系统的药物,例如抗癫痫药物(AEDs)在治疗焦虑上均有良好功能。抗癫痫药物是心境稳定剂,它们是替加宾、托吡酯、丙戊酸盐、氨已烯酸、卡马西平和加巴喷丁等,它们对外伤后应激障碍(PTSD,一种外伤后夜间从生动的恐惧、幻象重现中惊醒现象)也证实有效。

2.2.5.1 替加宾(tiagabine,Gabitril) 作用于阻滞GABA在神经元和胶质细胞的再摄取,使突触间隙中浓度增高。本品可增加细胞外GABA浓度达到200%,是惟一的、有用的选择性GABA再摄取抑制剂,使GABA在CNS中增强传递而起作用。口服吸收好,血中2 h达峰值,生物利用度达100%,在肝代谢,由肾排出,半衰期单用为4～8 h。作用相等于苯二氮 类。

剂量:宜从小量开始,2 mg/d,晨、晚各1 mg。每周最大增量为4 mg,一般用量 2～16 mg/d,分 2次服用。晨、晚各半。不良反应有头痛、头晕、困倦、乏力,影响认知功能。本品不产生躯体依赖性和撤(停)药综合征。

2.2.5.2 托吡酯(topiramate,topamax,妥泰) 口服后完全吸收,血浓度1.8～3.4 h达峰值。经肝代谢,60%～80%,以原型从肾排出,半衰期19～23 h。

剂量:成人从25 mg/d开始,逐渐加量,直至维持量200 mg/d,分2次服用。不良反应有头痛、头晕、困倦、震颤、共济失调和影响认知功能,胃肠道不适,厌食、体重减轻。

2.2.5.3 丙戊酸盐(valproate) 是广谱AEDs,在抗焦虑时,口服迅速吸收,血中浓度0.5～2 h可达峰值,缓释片称德巴金,达峰值为3～7 h。半衰期9～16 h,有效浓度50～100 μ g/ml(350～ 700 μ mol/L)。

剂量:口服初始剂量200 mg,2/d,逐渐增加剂量至600～1800 mg/d,分2～3次服用。国内有3种剂型,丙戊酸钠、丙戊酸镁、丙戊酸酰胺,每片均为 200 mg。缓释片德巴金,每片500 mg。不良反应:胃肠道反应、血小板减少、震颤、体重增加、脱发。罕见胰腺炎,有严重肝炎病史、尿素循环障碍者不宜使用。2.2.5.4 氨已烯酸(vigabatrin) 为不可逆的GABA转氨酶抑制剂,使脑内GABA浓度增加30%。口服迅速吸收,血中浓度2 h达峰值,不与血浆蛋白结合。原型由尿中排出,半衰期5～8 h。

剂量:成人初始剂量500 mg/d,分1～2次服用。可每隔1周加0.5 g/d,直到最大剂量2g/d,分2次服。不良反应有困倦、头晕、头痛、震颤、眼球震颤、视野缺损、共济失调、精神记忆混乱、体重增加、水肿、脱发等。有精神病史者可能出现激越、抑郁、攻击、偏执等。故有精神病史、行为异常史、肾损害者和老年人慎用。治疗期间每6个月应查视野,有减损者禁用。

2.2.5.5 加巴喷丁(gabapentin,Nearotin) 可能增强GABA合成和释放主要见于胶质细胞中。服用后2～3 h血中浓度达峰值,不与血浆蛋白结合,不在肝内代谢,80%原形从肾排出,不与多种药物相互作用,故可用于肝病、服用药物的老年患者,半衰期5～8 h。有效血浓度不定,超过11.7 μ mol/L(2 μ g/ml)时有效。

本品证实对焦虑有如苯二氮 类作用,但没有苯二氮类可引起记忆障碍,影响认知功能。它对惊恐障碍、社交惧怕和强迫障碍、外伤后应激障碍均有效。

剂量:成人初始剂量300 mg,2/d。可每天增加300 mg,直到维持剂量900～1800 mg/d,分3次服用。不良反应有嗜睡、头晕、共济失调、复视、体毛增加,罕见胰腺炎、疲乏、肌阵挛等。

2.2.5.6 卡马西平(carbamazepine,tegretol,得利多,痛痉宁)

本品能阻滞电压及效应依赖性钠通道,使膜电位稳定性增加,减少神经元高频持续性发放,减少突触传递。口服卡马西平吸收慢而不稳,血中浓度2～8 h达峰值,在肝内代谢能增加肝代谢酶(诱导酶),可诱导其自身代谢增快。故用药1个月余后应增加剂量,血药有效浓度为 4～12 μ g/ml。如同时服用其他药物,由于诱导酶的增加,也应相应增加剂量。

剂量:100～200 mg/d,分2～3次服用。如不良反应少可逐步加量。维持剂量600～1200 mg/d,分3次服用。不良反应有头昏、困倦、协调困难、共济失调、肝功损害、白细胞减少、复视、低钠血症、皮疹等。有心、肝或肾病史、眼内压升高者慎用。

3 精神分裂症

3.1 概说 精神分裂症(schizophrenia)是一个重大、严重精神病,以失组织性思维和感知为特征,常发生于年轻、青春期的男女,两性在发病率上相等。但典型的起病年龄一般男性常早于20岁,而女性常在20岁后,患者常来自于有文化者和社会上经济较好的人群。

3.2 临床表现 常见的阳性症状有幻觉、妄想、明显的思维形式障碍、失组织性的言语和认知,言行不一致,反复的行为紊乱和失控。严重的失组织性行为则表现为木僵状态。阴性症状为缺失正常行为,行为退缩,自我照顾差、孤僻迟钝、心情和情感与自然界脱节,缺失自然的思维。由于以上症状的不同精神分裂可有数种分类。

在现代化设备检查上,研究者发现脑有异常,显示在额叶、颞叶、边缘系统,特别是扣带回、杏仁核和海马。另外还有丘脑、小脑,所有这些区域,它们的容积均减少。此外皮质块也减少。有异常的脑沟增宽、脑室增大和脑灰白质的容积减少。影像学扫描发现在额叶脑血流和葡萄糖代谢也降低。

3.3 精神分裂症的神经递质 研究者设想精神分裂症的病因为单个神经递质的失平衡,如多巴胺(DA)。它病理性地影响其他神经递质,或者神经分裂症的原因涉及多个神经递质的失平衡。这些是5-HT、谷氨酸、GABA和 Ach。研究者认为过多的DA可引发精神病,且发现D1多巴胺受体的数目减少可增加脑的DA水平。虽然精神分裂症的发病原因还未完全明了,但精神分裂症的DA学说认为该病是由DA系统过度活化所致。过多的DA对阻断运动、认知和情感功能负责。

3.4 精神分裂症的药物干预 药物治疗精神分裂症主要分为两类,即第一代抗精神病药物(称常规性抗精神病药物)和第二代抗精神病药物(非典型性抗精神病药物)。前者包括氯丙嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇等。此处不再陈述。后者则有氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、氨磺必利、齐拉西酮等。第二代抗精神病药物是DA和5-HT的拮抗剂,这些药物由防止DA和5-HT在受体处结合而起作用,它们较第一代药物不良反应(特别是锥体外系作用)少得多而广泛地被应用。

3.4.1 氯氮平(clozapine) 研究者认为本药的拮抗D2受体和拮抗5-HT2的药理作用是提高疗效和减少锥体外系反应的关键所在。因而是5-HT和DA的双重拮抗剂。本药口服易吸收,1～4 h后血药浓度达峰值。清除半衰期平均为14 h,服药后血中达稳态时间为1周。本药除治疗精神分裂症外,还对躁狂发作、抑郁时的激越、脑外伤时的精神运动兴奋有效。

口服剂量从小量开始,25～50 mg/d,以后2～3周内每次增加20～50 mg,逐渐加量,可达200～600 mg/d,分2次服,一般维持量为100～200 mg/d,分2次服。不良反应有倦睡、眩晕、流涎、便秘、惊悸、恶心、呕吐等。锥体外系症状(EPS)少,但可见白细胞、粒细胞减少症,在白细胞低于3000/mm3时应停药。本品可降低抽搐阈,诱发癫痫,要注意。

3.4.2 奥氮平(olanzapine) 口服吸收好,4 h血药峰值,半衰期31 h,日服1次即可。本品对精神分裂症的阳性和阴性症状都有效,对伴有抑郁状态者亦有效。

剂量:口服从小量开始,5～10 mg/d。一般用量为10～20 mg/d。不良反应有困倦、头晕,EPS较少,有体位性低血压,心动过速,肝酶一过性升高,暂时性泌乳素升高。

3.4.3 利培酮(risperidone) 口服吸收好,2 h血浓度达峰值,清除半衰期2～22 h,主要在肝代谢。本品对治疗精神病效果好,EPS很轻,但可引起泌乳素升高。在与利他林和金刚烷胺合用时对缺氧性脑病的烦躁不安亦有效。

口服剂量从1 mg,1～2次/d开始,逐渐加量到2 mg,2次/d。如疗效不明显可增至3 mg,2次/d。平均有效剂量为6 mg/d。由于本品可引发EPS和迟发性运动障碍,故在症状稳定后应减少至小维持量2～4 mg/d。不良反应有轻EPS,如震颤、静坐不能等,也可有泌乳闭经综合征、体重增加、失眠、焦虑、嗜睡等,极少数患者可出现恶心。老年人肝、肾病患者应适当减量。

3.4.4 喹硫平(quetiapine) 本品可防止DA和5-HT在受体处结合,因而是DA和5-HT的拮抗药。本品适用于急慢性精神病、帕金森病精神障碍或抗帕金森病药物引发的精神障碍、器质性精神病、双向情感障碍。

口服剂量由小量100 mg/d开始,后每天增 100 mg,至第4天达400 mg。后将剂量逐渐加至常用量400～750 mg/d。最大剂量750 mg/d。不良反应有嗜睡、头晕、直立性低血压、甲状腺素降低,慎用于心脑血管和抽搐病史者。

3.4.5 氨磺必利(amisulpride,solian) 是一种替代的苯酰胺(benzmide),对阳性、阴性分裂症状均有效。对在心境恶劣时的抑制有效,口服后在3～4 h时血浓度达高峰。清除半衰期12 h。在肝中部分代谢,50%原形由肾排出。

口服剂量:400～800 mg/d,分2次服用。阴性症状低剂量50～300 mg/d即可见效,不良反应有失眠、焦虑、激越(约 5%～10%)、嗜睡、便秘、恶心、呕吐、口干、体重增加、急性肌张力障碍、EPS、迟发性运动障碍、低血压、心动过缓、QT间期延长、泌乳素增高。发作阈降低,可能加重躁狂,慎用。

3.4.6 齐拉西酮(ziprasidone) 是5-HT2A和D2受体的强拮抗剂,适用于精神分裂症的阳性和阴性症状,情感性症状和认知症状均可获得疗效。

口服剂量:开始20 mg,2/d。视病情可间隔2 d或以上逐渐加量至80 mg,2/d。常用治疗剂量80～160 mg/d,分2次服。不良反应有无力、头痛、便秘、口干、流涎、恶心、体重减轻、激越、静坐不能、焦虑、EPS、体位性低血压、嗜睡、皮疹。近期心梗者禁用,心脑血管病、有惊厥病史、肝功损害者慎用或不用。

上述6种抗精神分裂症药物中,奥氮平、氨磺必利、齐拉西酮还有速效肌肉注射剂。利培酮还有长效注射剂。如有需要,读者可参阅说明书,就近请教专家、医师应用。

4 吃食障碍与神经递质

4.1 概说 吃食障碍(eating disorders)可分为神经性厌食和神经性贪食二种。神经性厌食(anorexia nervosa)是指严重的食物摄取减少,达到饥饿点,体重丢失至少达15%,躯体变形。患者无法摆脱体重和食物间的关连意念。神经性贪食(bulimia nervosa)是指患者食欲亢进,由反复不能控制的饮酒吃食后,进行自我清除(如呕吐,滥用泻药,过度运动等)为特征。上述2种病在文明社会和发达国家发病率正逐渐增加。

曾有多种学说来解释吃食障碍的病因。当今研究者则认为,吃食障碍是多因素的,有遗传基因作用,神经递质性和下丘脑激素异常等。

4.2 吃食障碍与5-HT 在脑中5-HT投射系统的异常与吃食障碍的起始和持续相关连。研究者认为,增加脑中5-HT水平可能与厌食行为相对应,而5-HT水平下降则可解释为贪食行为。大量的证据指出,5-HT活动增加与食欲抑制有关。抑制食欲的药物由于能增加脑中5-HT水平而用于治疗肥胖。5-HT水平增加是食物限入的原因,这是厌食常见的特点。厌食者可以有一个过度活化的5-HT系统,导致不正常的5-HT水平。因而认为厌食者食物限制常可能是强迫自己企求达到一个较低5-HT水平。非常高的5-HT水平常与神经质、激惹、紧张、不安有关。厌食者可利用饮食控制作为一种方法来控制不愉快的感觉。反之,5-HT水平的降低与食欲增加有关。5-HT与快感和饱食相连,这样就造成多食。在吃食丰富碳水化合物美食后,身体将糖转化成酪氨酸,它是5-HT前身,这样5-HT升高,因而贪食者在进行饮酒吃食行为,认为可能是自身企求升高5-HT的一种办法。研究者还认为有吃食障碍者对厌食或饮酒吃食可能成瘾。禁食和饮酒吃食可激发脑中阿片样肽和多巴胺释放,如同其他成瘾物质、行为一样。吃食障碍者在空腹和饮酒吃食时使脑中奖赏中枢释放化学物质便可能成瘾。

神经性厌食也有认为与下丘脑的腹外侧核摄食中枢有关。该核对摄食和食欲起促进作用。病损时则可有相反厌食作用。神经贪食认为与下丘脑腹内侧核有关,该核为饱食中枢,对吃食或食欲起抑制作用,对防止增加体重起作用。病变时,饱了还想吃,而现贪食。

4.3 吃食障碍的临床表现

4.3.1 神经性厌食 患者在儿童时体重即可能超重,特别是在青春前期,多见于发达国家的上层或中层社会,特别是有文化的女性大学生或年轻妇女等。她们要追求自身的尽善美:家长(母亲)也希望患者变得苗条,具有吸引力而少食。许多年来这种病态被解释是社会和文明希求的结果。少食,长此以往,甚至在极度消瘦时仍保持少食习惯。患者强烈怕增加体重或变成肥胖,甚至在体重已下降时。不愿根据年龄、高度、体重应保持在原体重的85%以上。不论如何解释、劝说甚至在吃食后即自行呕吐。久之,体重丢失30%,不堪消瘦,最后抵抗力下降,约6%患者可死于继发感染。

体检时,患者消瘦、皮肤薄而干、缺少弹性、指甲脆裂。阴毛和乳房正常,因而有别于垂体性消瘦。肢体发冷、青紫,没有神经系统明显器质性症状,精神上仍可表现机灵、愉快、对自己情况满不在乎,任何关于她消瘦和可能的预后等劝说仍遭拒绝或者躲避。

辅助检查,闭经实际上在体重丢失前就有。LH降至青春期前水平,枸橼酸氯芪芬(clomiphene citrate)试验不能使LH升高,使用促生殖释放激素可升高LH和FSH水平,因而认为它是一种下丘脑障碍,基础代谢率低下,T3、T4降低,TSH和GH水平正常,血清可的松水平正常,17-羟类固醇轻度下降。上述下丘脑-垂体功能失常被认为是继发于饥饿,然而在12例本病死亡病例中垂体未见肯定病变。CT断层脑扫描示,侧脑室和第三脑室轻至中等度扩大,当厌食被抑制后可好转至正常。

厌食症由于电解质失平衡等,心脏停跳,有些则自杀离世。厌食症早诊断、早治疗可以改进预后,半数可以复原。约20%患者可论为慢性厌食者,则治疗上就更困难。

治疗上首先应纠正营养低下,增加饮食。严重者应住院治疗,包括心理治疗。医师、心理师、营养师、家人应共同商量治疗方案,分工进行,有时可望有效。药物上奥氮平、利培酮、喹硫平可能对患者治疗有效。SSRIs在体重恢复后成为维持性药物,它们可改善心境,减轻焦虑。有人曾用大麻制剂治疗厌食取得一定效果。但要防止成瘾和其他不良反应。

4.3.2 神经性贪食 是一种自己不能控制的饮食行为,吃食直至饱胀不适或引起疼痛,每次比正餐或小吃进食多。可分二种,一种是清除型,饱食后强迫自己呕吐或服用泻药、利尿剂,直至灌肠,目的在于使肠子不吸收营养,不再增加体重。另一种为非清除型,在饱餐饭后作剧烈运动或饥饿不食,不使增加体重。研究者曾调查过,在一些发达国家15～40岁的女性中患病率约为1%～2%。事实上,这些人病前体型和体重就不正常,有多种阴性躯体形象。此外,还可有失水,不正常心律,月经不调或闭经、抑郁、焦虑等。她们大多数为高文化、大学生女性。引发本病的原因,除5-HT水平过低外,遗传性即家人常有情感障碍,嗜食、好运动,家庭矛盾、自负、求全善美、冲动、酗酒吃食和按食谱吃食。按食谱吃食对食物的作用起肯定作用,但一旦打破规律,就导致失控和贪食,大量进食,滥用泻剂、灌肠等,这样每周至少2次和持续3个月以上就可考虑本病,严重者1 d可数次如此操作。

贪食常引起心律失常,心脏衰竭。由于反复呕吐,强胃酸损坏牙齿和口腔等。胃肠障碍要依赖泻药才行,药物和酒精成瘾,导致死亡。

治疗:心理治疗,抗抑郁制剂应用。最好由家人、医师、营养师、精神病专家、健康提供者组织小组集体治疗。药物上抗抑郁制剂氟西汀同时治疗抑郁或焦虑。其他 TCAs、MAOIs、碳酸锂、曲唑酮、安非他酮、麻黄碱等也可收效,剂量和用法见本文相关内容。

要营养教育,体重重建,在酗酒吃食障碍者,体重要减轻。

贪食不易克服,虽然大多数还是恢复正常,饮酒、泻药反反复复,在高度应激紧张下,要防止回到贪食行为。瑜伽可增加健康感受和促进放松。

4.4 吃食障碍与抑郁和强迫障碍 在抑郁和吃食障碍间有一个高度的共同性。因为许多吃食障碍者还有抑郁。研究者发现,抑郁和厌食者中5-HT和NE均为低水平。因而,SSRIs和SNRIs二类抗抑郁药物用以治疗厌食并可获得效果。

在神经贪食者,研究者发现它与强迫思维和行为(OCD)间有高度的共同性。在神经贪食者中有较多的OCD,同样,二者中曾发现有异常水平的血管加压素。后者异常地升高,升高可能是躯体或情感应激反应的一种正常释放或者是强迫行为。

[1]朱镛连,张皓,何静杰.神经康复学[M].2版.北京:人民军医出版社,2010:441-452.

[2]王新德.现代神经病学[M].北京:人民军医出版社,2008:1296-1297.

[3]匡培根.神经系统疾病药物治疗学[M].北京:人民卫生出版社,2002:47-57,60-68,1130-1136.

[4]梁慧芬.MIMS神经与精神疾病用药指南[M].香港:美迪医讯亚太有限公司,2009:48-61,210-224.

[5]Gutman SA.Quick Reference Neuroscience for Rehabilitation Professionals[M].2nd ed.U.S.A.:Slack,2008:252-257.

[6]Rothstein JM,Roy SH,Wolf SL.The Rehabilitation Specialist's Handbook[M].3rd ed.Philadelphia:Davis Company,2005:782-787.

[7]Stokes M.Physical Management in Neurological Rehabilitation[M].Edinburgh:Mosby,2004:476-477.

[8]Umphred DA.Neurological Rehabilitation[M].5th ed.U.S.A.:Mosby,2007:1124-1125.

R338

C

1006-9771(2011)04-0395-06

[本文著录格式]朱镛连.与神经递质有关疾病的药物治疗[J].中国康复理论与实践,2011,17(4):395—400.

中国康复研究中心北京博爱医院神经内科偏瘫治疗中心,北京市 100068。作者简介:朱镛连(1925-),男,江苏丹阳市人,教授,主任医师,长期从事神经系统疾病的临床和康复。

2011-03-24)

·临床研究·