脂联素与慢性心力衰竭的相关性

焦 薇 综述，孙跃民 审校

（天津医科大学总医院心血管内科，天津300052）

脂联素（adiponectin，APN）是由脂肪细胞合成并分泌的一种血浆蛋白，在能量代谢、胰岛素抵抗、炎症反应及动脉粥样硬化的形成等生理病理过程中发挥重要的调节作用。研究显示，血浆脂联素水平在糖尿病、动脉粥样硬化及急性冠脉综合征患者明显降低，在慢性心力衰竭患者明显升高。

1 脂联素概述

1.1 脂联素的发现和结构 脂联素也称为ACRP30,AdipoQ，是一种脂肪组织起源的脂肪细胞因子。1955年Scherer等[1]首先从鼠的脂肪细胞中分离出脂联素。目前研究表明，除脂肪细胞以外，肝细胞、巨噬细胞以及心肌细胞均可分泌脂联素[2-3]。编码人脂联素的基因为apM1，位于染色体3q27，全长17 kb，由3个外显子和2个内含子组成。该蛋白质由244个氨基酸组成(分子质量为28 kDa)，与胶原VIII、X和补体C1q以及TNF家族具有结构同源性。其分子结构包括N-端分泌信号肽、氨基端非螺旋功能区、胶原样结构域以及C-端球形结构域(gAcrp)。它们通过胶原域二硫键形成多聚体的高级结构，在血浆中主要以低分子三聚体、六聚体和高分子复合体形式存在[4]。脂联素在人血浆中含量丰富，浓度范围在5～30 μg/mL，可被蛋白水解酶水解，其分解片断（包括球形结构域）在人和鼠血浆中都能检测到[5]。

1.2 脂联素的受体及其分布 研究发现，脂联素有AdipoRl和AdipoR2两种受体，它们的结构高度相关，均为包含7个跨膜区域的完整膜蛋白。AdipoRl与球形功能结构有高度亲和性，与全长脂联素亲和性低，AdipoR2与球形结构功能和全长脂联素有中度亲和性。骨骼肌以R1为主，肝脏以R2为主，心肌细胞也有脂联素受体的表达[6]。Ding等[7]研究发现，在心肌中Rl含量约为骨骼肌的50%，R2含量同肝脏相当。脂联素在脂肪组织分泌后通过其受体发挥生物学效应。

1.3 脂联素的生物学作用 主要表现在以下几个方面：（1）改善胰岛素抵抗和对糖脂代谢的影响。脂联素促进骨骼肌细胞的脂肪酸氧化和糖的吸收，加强胰岛素的糖原异生作用，抑制肝糖原生成，调节脂肪酸氧化和糖代谢；通过活化蛋白激酶以及抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等途径，促进骨骼肌脂肪酸氧化，减少游离脂肪酸进入肝脏和血液循环，从而显著降低血脂水平[8]。（2）抗炎、抗氧化作用。脂联素通过激活环磷酸腺苷(cAMP)-蛋白激酶A(PKA)信号通路，抑制 TNF-α 介导的核因子-κB（NF-κB）的活化，来减轻内皮细胞的炎症反应；并可通过cAMP/PKA途径，抑制高糖状态下的内皮细胞反应氧的产量，发挥血管内皮保护作用[9]。此外，脂联素的抗炎症效果还包括抑制白细胞聚集、减轻噬菌细胞的活性以及降低巨噬细胞TNF-α的分泌水平。（3）抗动脉粥样硬化作用，脂联素通过减少血管内膜下巨噬细胞清道夫受体的表达和脂质的积聚来抑制其向泡沫细胞转变，并可抑制诸如成纤维细胞生长因子、表皮样生长因子、血小板源性生长因子BB等致动脉粥样硬化生长因子介导的人主动脉平滑肌细胞的增殖和向内膜下的迁移[10]。

2 脂联素与慢性心力衰竭

慢性充血性心力衰竭（CHF）是神经激素炎症性调节失常所致的进行性心室重塑的一组复杂综合征。大部分研究认为，慢性心力衰竭患者血浆脂联素水平明显升高，其原因尚不明确，但大量研究已证实脂联素与慢性心力衰竭密切相关，是慢性心力衰竭预后的一个独立预测因子。

2.1 脂联素和慢性心力衰竭的关系 George等[11]的研究显示，CHF患者血浆脂联素浓度显著高于健康对照组，纽约心功能分级越高脂联素水平越高。血浆脂联素水平随年龄增长而增加，与左室射血分数（LVEF）无相关性。脂联素水平与NT-proBNP呈正相关，与C-反应蛋白（CRP）呈负相关。经过2年随访发现，脂联素水平在高于75百分位数患者可作为总死亡率、心力衰竭住院率等终点事件的独立预测因子。Laoutaris等[12]评价了脂联素与心力衰竭患者心脏功能的关系，研究结果显示，与健康对照组脂联素水平相比，慢性心力衰竭患者的脂联素水平和NT-proBNP均明显升高，脂联素水平与最大耗氧峰值及6 min步行距离呈负相关。为脂联素作为心衰严重程度指标提供了证据支持。多项研究表明，人工合成心房利钠肽（ANP）卡培立肽治疗急性失代偿性心力衰竭（ADHF）能够增加血浆脂联素水平[13-14]。Yama等[15]研究了卡培立肽对伴和不伴糖尿病的ADHF患者血浆脂联素水平的影响，表明卡培立肽治疗7 d后，血浆脂联素和ANP水平显著升高，BNP水平降低。治疗前脂联素水平在伴糖尿病的ADHF患者轻度减低，治疗后脂联素水平升高明显高于不伴糖尿病的ADHF患者。这表明卡培立肽治疗ADHF有效，尤其是对同时伴有糖尿病者。

2.2 脂联素与左室收缩和舒张功能的关系Cavusoglu等[16]选取389名冠脉造影检查患者，收集详细的统计学、临床、实验室及造影资料。左室收缩功能通过左室造影评价，分为正常或轻度收缩功能不全（EF≥45%）组和中重度收缩功能不全（EF<45%）组。在校正已知的影响左室收缩功能的因素，行多变量线性相关分析后发现，脂联素在整组人群与左室收缩功能独立相关（P=0.0002）。另外，应用多变量对数回归分析后发现，脂联素可以作为中重度左室功能不全者的独立预测因子（OR=1.54，95%CI=1.21~1.97，P=0.0005）。此外，在亚组分析中，基线脂联素水平与心肌梗死组和非心肌梗死组均独立相关（P=0.0401，P=0.0023）。在非心肌梗死亚组，基线脂联素水平可以作为中重度左室收缩功能不全的独立预测因子（OR=1.52，95%CI=1.15~2.02，P=0.0034）。由此得出结论，血浆基线脂联素水平可以作为冠脉造影后人群左室收缩功能的独立预测因子。Unno等[17]研究了以舒张功能不全为特点的肥厚性心肌病（HCM）患者左室舒张功能和脂联素水平的关系。入选26名LVEF>60%的HCM患者，以左室压力半降时间（T1/2）作为心室舒张的指标。根据基线T1/2分为两组：A组T1/2<35 ms，B组T1/2≥35 ms。同时采集冠状窦（CS）和主动脉根部（AO）和外周静脉血测定血浆APN水平，B组明显高于A组。在HCM患者外周静脉脂联素水平与基线T1/2呈正相关。计算所得主动脉-冠状窦APN斜率在A组明显高于B组。脂联素斜率与基线T1/2和外周静脉APN水平呈负相关。B组AdipoR1表达降低，AdipoR2表达无减低。基线T1/2与AdipoR1表达呈负相关。他们得出的结论是，脂联素可以作为HCM患者舒张功能不全的指示因子。

2.3 脂联素在心力衰竭发展中的作用 Shibata等[18]证明，脂联素基因敲除小鼠（APN-KO）较野生型（WT）小鼠在心肌梗死后更易发展为恶化性左室扩大，心肌细胞肥大，收缩功能障碍。在APN-KO小鼠，减退的左室功能伴随梗死区以远部位心肌肥厚，细胞凋亡增加和间质纤维化，在梗死区边缘存在毛细血管密度减低。利用重组APN可以减轻左室扩张，改善左室功能，这与梗死区毛细血管密度增高以及心肌肥大、细胞凋亡、间质纤维化减轻有关。多项动物实验研究证明脂联素抑制心肌肥厚的发展。主动脉缩窄术后，脂联素基因敲除小鼠较野生型小鼠发展为更严重的向心性心肌肥厚，死亡率增高。相反，腺病毒介导的脂联素表达可以阻止因负荷过重和肾上腺素能所诱导的心肌细胞肥大，特别是阻断AMPK途径导致心肌肥大的信号传导，从而阻止心功能恶化[19-21]。另外，研究发现，压力负荷下，APN-KO小鼠较WT小鼠更易发生心力衰竭。因此，我们推测脂联素可以防止慢性病理性重塑。

3 展望

心力衰竭患者脂联素水平升高的原因尚不清楚，有以下两种可能：（1）脂联素水平上调是心力衰竭应激状态的一种代偿，类似于BNP的分泌。其潜在的分子机制尚不清楚，然而，心力衰竭者BNP水平与脂联素水平相关，有研究认为BNP通过cGMP-依赖旁路直接刺激人脂肪细胞释放脂联素[13]。（2）另一个可能原因是“脂联素抵抗”。有学者认为，增高的APN水平可能反应其在受体水平的功能失调，导致APN分泌代偿性增加。Unno等[17]的研究也证明，在HCM伴舒张功能不全者心肌组织中APN受体Adiop1表达减低。

多项动物实验证明，脂联素抑制动脉粥样硬化和缺血损害，通过直接作用于心脏和血管抑制组织重塑，脂联素缺乏加重病理状态下的心室重塑，血管损害和炎症反应。脂联素的这些心血管保护性作用与其抗炎、抗凋亡、抗肥厚和抑制间质纤维化相关，因此，脂联素有望成为一种新型治疗分子。

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