非小细胞肺癌表皮生长因子受体基因突变的研究进展

王理扬综述,姚文秀审校

(四川省肿瘤医院肿瘤内二科,成都 610041)

肺癌是目前发病和病死率最高的恶性肿瘤,其中75%～80%是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。随着表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)酪氨酸激酶信号通路与非小细胞肺癌发生发展等相关研究的不断深入,EGFR酪氨酸激酶成为NSCLC治疗及研究的重要靶分子。EGFR的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI)药物,在NSCLC中治疗中显示出很好的抗肿瘤疗效。2004年4～5月,美国的两个研究小组分别在《新英格兰医学杂志》和《科学》上发文报道了EGFR基因突变和吉非替尼疗效间的相关性[1-2],吸引了肺癌研究领域所有学者的眼球,很快EGFR基因研究热遍全球。

1 NSCLC的EGFR基因突变种类

EGFR基因突变在NSCLC比较常见,突变均位于胞内部分的酪氨酸激酶(tyrosine kinase,TK)结构域,目前报道的EGFR基因突变共有数百个。突变集中在EGFR的18～21外显子,其突变比例分别为 4.7%、44%、9.3% 和 45%,这些外显子是编码EGFR-TK结构域的主要部位。

目前已确认的常见的有意义的突变有如下几个:19外显子上的突变主要是缺失突变(E19del),包括单纯的缺失突变或缺失突变合并错义突变。19外显子上的突变均位于K745附近,而K745是ATP结合的关键部位。缺失突变几乎均引起酪氨酸激酶域中LREA 4个氨基酸残基的缺失,这一序列在脊椎动物中高度保守。21外显子上的突变均为错义突变,多数突变为发生在858位的L突变为R(L858R),此突变位点紧邻激酶活化环(activation loop)中高度保守的DFG模体。在所有突变中以 21外显子上的 L858R和 19外显子的缺失突变(E19del),二者最常见,约占 EGFR突变的 90%,都与小分子TKI的敏感度相关。20外显子790位的 T突变为 M(T790M),是导致肿瘤对吉非替尼和厄洛替尼继发耐药的原因。……