诱发电位在精神分裂症中的相关应用及研究新进展

张炳奎 程宇琪 许秀峰

·综述 /Review·

诱发电位在精神分裂症中的相关应用及研究新进展

张炳奎 程宇琪 许秀峰

脑诱发电位有很多经典成分，在精神分裂症研究中有一些特征。抗精神病药可能会对诱发电位产生影响，但确切机制不清。诱发电位与脑神经影像学联合应用，更有可能清楚知道精神分裂症患者脑结构和功能何处异常以及异常是如何发生的。

诱发电位 精神分裂症 抗精神病药 脑神经影像

精神分裂症的系统研究已有一百多年，但至今其病因和发病机制仍不明确。随着电生理检测技术的日益发展完善，脑诱发电位已成为研究精神分裂症患者神经感知觉活动过程的一种可靠检查手段，为人们研究患者异常脑功能活动提供了一条途径［1］。为了对脑诱发电位在精神分裂症研究中有一个整体的了解，本文对诱发电位相关检测项目和各成分特征、抗精神病药物及电抽搐治疗后其变化情况以及脑神经影像学相关研究进行综述。

1 事件相关诱发电位

事件相关诱发电位（event related potentials，ERP）ERP是大脑对接收到的刺激信息进行识别、判断处理和做出反应过程中脑的神经生物电活动，因此将其称为“认知电位”。在实际应用中人们常将ERP称为P300，易形成概念混淆；而ERP比P300包涵了更丰富的脑电成分，反映受试者选择性注意、记忆和执行功能等认知心理过程脑电的变化，与心理活动的关系较密切［2，3］。

1.1 P300

P300的产生区域是内侧额叶和颞顶叶［4］。在精神分裂症的研究中目前常用的观察指标是P300的波幅与潜伏期［5，6］。多数研究发现精神分裂症患者P300波幅降低，且与持续的阴性症状、注意缺陷相关［1］，精神分裂症一级亲属中也有波幅降低［7］，提示P300可能是伴随疾病的遗传标志。Zhang等［8］通过对精神分裂症患者以喹硫平治疗16周前后的观察，发现超过50%的患者P300波幅升高，同时精神症状和认知功能也有改善，提示P300波幅随症状而变，可能是状态标志。多数研究发现精神分裂症患者P300潜伏期延长，少数发现潜伏期前移缩短，但研究结果尚未完全一致。Bramon等［9］发现神经调节蛋白-1是P300潜伏期的一个重要影响因素，并推断神经调节蛋白-1可能通过影响白质神经纤维髓鞘完整性，破坏神经纤维连接来致使神经传导速度减慢，提示精神分裂症者的白质纤维髓鞘可能受损。P300波幅是素质标志还是状态标志还需要进一步研究。

1.2 N400

Kutas等［10］1980年最先报道N400。研究提示精神分裂症患者N400的波幅减小，潜伏期延长［11］，其机制还有待进一步的研究；另一项研究显示精神分裂症患者阳性症状与N400异常表现关系更密切［12］，证实了精神分裂症患者的词义记忆提取过程和语言产生过程可能受到损伤。Condray等［13］对37例住院精神分裂症患者与34例健康对照组进行了比较研究，检测了患者经氟哌啶醇治疗前后的N400、神经心理测试和红细胞膜多不饱和脂肪酸，结果显示N400与反应速度、视觉注意等认知功能相关，未治疗者N400词语启动过程与红细胞膜总不饱和脂肪酸、花生四烯酸水平和精神症状相关。作者由此推断精神分裂症的语言障碍可能与神经元细胞膜脂类代谢障碍有关。

1.3 关联性负变

关联性负变（contingent negative variation，CNV）是在1964年由Walt和Cooper等发现。精神分裂症患者CNV的特征主要是潜伏期异常，波幅降低，并且个体之间波形变异大，这种变异可能是神经发育过程中的缺陷导致的［14］。由于精神分裂症患者的注意力存在一定的障碍，在此测试时患者按键反应配合困难，因此应用受到限制。

1.4 失匹配负波

失匹配负波（mismatch negtativity，MMN）经典的测试方法是用产生P300的Oddball模式，分为主动和被动两种模式。与P300相比，MMN无需被试者在试验过程中主动辨认偏差刺激，反映被试者对标准刺激和偏差刺激的自动识别过程［15］。这一测试可以消除被试者因注意障碍而不配合进行测试的干扰，在精神分裂症研究中可以消除患者注意力障碍的影响，因此具有一定的应用前景。研究主要发现精神分裂症患者MMN的特征是潜伏期延长和波幅降低。在氯氮平治疗的过程中MMN的波幅与氯氮平的剂量成正相关，潜伏期与氯氮平的剂量成负相关，即治疗后潜伏期缩短，波幅增高［16］；但是另外一项研究显示，在首发精神分裂症急性期MMN波幅与对照组无差异，在治疗后复发急性期MMN波幅较未治疗前和对照组两者都减小［17］。这提示MMN可能是精神分裂症的状态标志，可以用来评估疗效。Wynn等［18］观察MMN与患者的社会功能（工作、独立生活、社会和家庭网络）的关系，发现MMN与较好的工作和独立生活密切相关，这为研究社会认知功能的神经基础提供了一种手段。

2 刺激相关诱发电位

刺激相关诱发电位是指与特定刺激直接相关联的脑诱发电位，包含了多个指标，主要有听觉诱发电位（auditory evoked potential，AEP）、视觉诱发电位（visual evoked potential，VEP）和体感诱发电位（somatosensory evoked potential，SEP）。

AEP中较常见的是感觉门控P50。P50在精神分裂症患者主要表现为感觉门控抑制减弱［19，20］，但精神症状与之关联性小［21］。 Martin 等［22］发现 15 号染色体 α-7 乙酰胆碱尼古丁受体基因与P50潜伏期的抑制有一定的关联；Keri等［23］发现首发精神分裂症者P50的抑制和神经调节蛋白-1诱导的蛋白激酶B磷酸化减少一致，提示P50是精神分裂症的一个素质标志。但也有研究发现首发年轻精神分裂症患者（17～29岁）的P50与其健康同胞和对照组的P50的差异没有统计学意义［20，24］。 可能需要用精神分裂症的内表型［25］这一概念来解释上述不一致。在精神分裂症患者的研究中主要观察到VEP潜伏期缩短，波幅降低，波形变异大［2］。SEP多用于检测神经传导通路功能状态。谢斌等［26］报道精神分裂症患者SEP潜伏期均较对照组明显缩短，波幅仅Cz点有明显增高，可能与精神分裂症患者的攻击行为有关，然而其机理仍然不清。

3 抗精神病药物对诱发电位的影响

抗精神病药物可以导致脑神经元自动去极化失活，使神经元放电频率减少［27］。抗精神病药物对腹侧被盖区多巴胺的神经元激活是通过伏隔核、腹侧苍白球通路发挥作用［28］。因为脑区域神经元细胞群的电位累加效应是脑电活动的基础，由此可以推断抗精神病药物可能会对诱发电位产生影响。应用低分辨率电磁断层扫描观察P300电流密度图像，发现经奥氮平治疗6个月后精神分裂症患者左侧颞上回P300电流密度增加［29］；利培酮治疗者顶叶P300波幅小，并且阴性症状患者的P300波幅减小［30］；喹硫平治疗患者的P300波幅和潜伏期都减小［31］，氯氮平治疗后患者的 MMN潜伏期缩短，波幅增高，P300波幅增高［32］。典型抗精神病药物与非典型抗精神病药对P50的影响无差异［33］，提示抗精神病药物对诱发电位有不同的影响。

4 诱发电位与脑神经影像学在精神分裂症中的联合应用

4.1 诱发电位与结构性成像的研究

通过对精神分裂症患者大脑形态结构的检测，发现精神分裂症者存在大脑形态结构的改变［35-38］，可能是诱发电位波幅和潜伏期发生改变的病理基础，诱发电位中的部分指标的波幅降低原因之一可能是与患者额叶、颞叶脑灰质容积减少有关［39］。MMN波幅变化与脑灰质渐进减少的过程一致，是疾病变化的一个指标［40，41］。 Preuss 等［42］发现阴性症状较少的精神分裂症患者的P300幅度与右侧扣带回容积成正相关；Blackwood等［43］发现P300潜伏期延长与左侧扣带皮质区和左侧杏仁核区面积缩小成负相关。在精神分裂症患者的直系亲属中也同样发现脑容积的减少，并且诱发电位也有一致的改变［44］。 Whitford 等［45］用 ERP 与扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）研究大脑半球白质传导时间发现精神分裂症患者额叶神经纤维传导异常，神经传递障碍。结构性成像观察到的结果只是一种效应结果，且特异性不强，因此有一定的局限性，在精神分裂症的研究和临床应用中受到了限制。

4.2 诱发电位与功能影像学的研究

脑功能影像检查目前临床常用的主要是功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI），包括了灌注加权磁共振成像技术、弥散加权磁共振成像技术、磁共振波谱成像技术以及血氧水平依赖磁共振成像技术。把fMRI与诱发电位结合起来同时进行数据记录，可以弥补fMRI的时间分辨不足和ERP的空间分辨缺陷。Jamadar等［46］用ERP和fMRI联合观察精神分裂症患者在任务转换测试中的表现，发现患者通过激活背外侧前额叶皮层和后顶叶皮层来补偿执行功能受损，以克服执行工作任务完成困难，提示精神分裂症患者大脑中存在一定的代偿机制。Sehatpour等［47］用ERP和fMRI发现精神分裂症患者整个知觉区域激活受损，背侧感知觉区对知觉的初级处理受损，导致额叶激活受损，而额叶激活障碍又会影响海马和腹侧感知觉区的激活，这一网络功能障碍是精神分裂症脑功能异常的原因之一。这个结论与Leitman等［48］发现精神分裂症患者存在感知觉初级处理障碍一致，但更全面。由此可以看出诱发电位与功能影像联合应用，更利于阐明精神分裂症患者脑功能是什么部位异常和怎样异常的，这对阐明精神分裂症脑功能异常过程更有意义。

5 展望

诱发电位提供了一种了解脑功能的方法，脑结构和功能成像使得人们可以直观的观察活体脑组织的结构和功能，诱发电位与脑成像联合应用可以为研究者提供更全面的研究结果。相信今后随着脑机接口技术的不断发展，使得人们能提取、识别更多的脑诱发电位包涵的信息，与基因、蛋白组学等生化技术联合应用，可以获得更多有价值的研究成果，为探寻精神分裂症脑功能异常开辟更广阔的研究前景，使人们对正常人脑功能活动的认识成为可能。

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Applications and new research findings about Event-Related Potentials in schizophrenia

Bingkui ZHANG，Yuqi CHENG，Xiufeng XU*
Department of Psychiatry，First Affiliated Hospital，Kunming Medical College，Kunming，Yunan 650032，China

There are many classical components in Event-Related Potentials(EVP)and some of these components show special characteristics in schizophrenia.The administration of antipsychotic medication can affect event-related potential in patients with schizophrenia but the precise mechanism for this effect is unknown.The combination of EVP and neuroimaging can help identify the specific location of abnormal structure and functioning in schizophrenia and it can also help specify the mechanism that has resulted in the identified abnormality.

Event-Related Potentials;Schizophrenia;Antipsychotic drugs;Brain neuroimaging

*Correspondence:xfxu2004@sina.com

10.3969/j.issn.1002-0829.2011.06.007

昆明医学院第一附属医院精神科650032。通信作者：许秀峰，电子信箱：xfxu2004@sina.com