TCF7L2基因多态性与2型糖尿病发病关系的研究进展

杨可名 游娜

2型糖尿病(T2DM)是由环境和遗传因素共同作用而发生的多基因遗传病，具有明显的遗传倾向和显著的遗传异质性。近年来T2DM的发病率急速上升，预计到2030年全世界范围内的成年患者将达到3.6亿多。在遗传、肥胖、高血压、高血脂等T2DM发病的诸多危险因素中，遗传因素的作用最为突出。近年来由于全基因组关联研究(genome-wide association，GWA)的发展，证实与T2DM相关联的易感基因已达20种。其中，转录因子7类似物 2(transcription factor 7-like 2，TCF7L2)被证明是迄今发现的与T2DM关联性最强的易感基因，在白种人群中将近1/5的T2DM患者存在TCF7L2基因变异［1］。本文就TCF7L2基因与T2DM的关系作一综述。

1 TCF7L2基因

1.1 TCF7L2基因的分布与结构 人类TCF7L2基因位于染色体10q25.3，在人体内广泛表达，包括成熟的胰岛B细胞、心肌细胞、胎盘、肺、脑、肝、肾、脂肪组织以及肠道等［2］。它由17个外显子组成，其中5个可选择性表达，通过形成不同的基因剪接异构体，在羧基末端产生短、中、长的开放阅读框从而转录出含有不同长度羧基末端的TCF7L2产物亚型。

1.2 TCF7L2基因的功能与Wnt信号通路 TCF7L2的表达产物T细胞转录因子-4(TCF-4)是T细胞因子/淋巴细胞增强子结合因子(TCF/LEF)之一，作为 beta-catenin(beta连环蛋白)的核受体参与经典的Wnt信号转导通路。当Wnt信号没有被激活时，beta-catenin被糖原合酶激酶3(GSK-3)磷酸化，细胞核中的HMG盒的TCF蛋白是以转录抑制因子形式存在的，这样Wnt的靶基因就不能够表达;当配体Wnt蛋白和细胞表面受体结合时，GSK3B对beta-catenin的磷酸化就被阻止，这时TCF就变成了转录激活物，beta-catenin与核受体TCF-4结合成复合体，进而调节与细胞分裂周期相关基因的表达，目前认为该信号途径与细胞增殖、迁移、正常胚胎的发生有关，并且还参与了肌肉组织和脂肪组织的形成。……