抗甲状腺药物诱导的抗中性粒细胞胞质抗体相关性小血管炎

李 欣 综述 陈 楠 审校

以丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)、他巴唑(thiamazole，MMI)等为代表的抗甲状腺药物(anti-thyroid drugs，ATD)广泛应用于临床甲状腺功能亢进(甲亢)的治疗，然而这些药物也是导致药物相关性血管炎最常见的原因之一。与原发性小血管炎相比，这些药物引起的肾脏血管炎有其特殊之处。

中性粒细胞胞质抗体(antieutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相关性小血管炎是一类主要累及小血管壁，以血管壁纤维素坏死样炎症为主要病理特征，临床上常合并血清ANCA阳性的免疫异常疾病。除原发性小血管炎病因不明之外，尚有部分血管炎与药物有关，ATD为常见致病药物。1992年，Stankus等[2]报道了第1例PTU相关性小血管炎，患者为一位72岁女性Graves病患者，服PTU后出现肺出血及皮肤紫癜，血清学检查证实ANCA阳性；Kawachi等[2]于1995年报道了第1例MMI致病病例。此后，有关ATD致血管炎样病变的报道逐渐引起临床工作者的重视。目前主要集中在PTU，但其他ATD[(如MMI、苯甲基硫氧嘧啶(benzylthiouracil，BTU)、卡比马唑(carbazole)等]亦有零星报道。

临床特点

ATD致ANCA阳性率的报道国内外差异较大，PTU引起ANCA异常的发生率约4.1%～64%，无症状血清ANCA阳性者可占用药者的32%～41%，但具临床表现者年发病率却低于1/10 000[3]。MMI引起的血管炎较少，ANCA阳性率大多<7%，在与PTU的对照研究中证实其致病率显著低于PTU；Noh等[3]认为PTU致病率约为MMI的40倍[3]。国外文献中亦有BTU及卡比马唑致病的零散报道[4,5]。由于这两种药物临床应用相对局限，有关报道较少，但仍可提示不同ATD致病能力可能不同，其中PTU具有更高的危险性。患者原发病以Graves病多见，桥本氏甲状腺炎及其他甲亢性疾病如多结节毒性甲状腺肿亦有部分报道；ANCA阳性率与甲状腺球蛋白抗体(TGAb)滴度相关，提示甲亢本身严重程度与发病率相关，因而有人指出除ATD作用以外，甲状腺本身功能状态及免疫调节紊乱可能也是诱发因素之一。这类患者以年轻女性居多，可能与甲亢患者性别及年龄分布有关；儿童甲亢患者患病的危险性似较成人显著，有报道幼年起病的Graves病患者服用PTU后ANCA阳性率高达64%[3]，因而儿童甲亢患者应慎用PTU。

ATD剂量与疗程是否与发病率相关目前尚无统一观点，Noh等[3]曾报道92例ATD相关性血管炎患者，平均起病时间42月(1～372月)，PTU中位剂量200 mg/d(50～450 mg/d)，MMI 15 mg(2.5～45 mg/d)；Sghiri等[5]在36.99%(27/73例)BTU致病患者中同样未发现ANCA阳性率与疗程相关[平均疗程24月(0.5～144月)]，因而多数学者认为本病与药物接触时间长短及剂量无明显相关性，而与患者个体差异及机体免疫状态有关；但也有不同意见，Cin等[7]指出药物剂量较大及疗程长者(>24个月)具有更高的危险性，甲亢复发导致ATD重复使用或加量可能是诱因。有……