肾脏全基因组关联研究及发展方向

仲 芳 王伟铭

全基因组关联研究(genome-wide association study，GWAS)及进展

GWAS是采用高通量的基因分型技术，对覆盖全基因组的遗传标志进行基因分型，通过病例对照研究或基于核心家系的关联分析，寻找全基因组中与疾病相关的基因，它的理论基础是连锁不平衡和常见疾病-常见变异(common-disease commonvariant，CDCV)模型。1996 年Risch等［1］首先提出GWAS，随后的人类基因组计划 (human genome project，HGP)和人类基因组单倍型图谱计划(Hap-Map)提供了大量遗传信息，采集大量病例和对照样本，更新基因分型方法和技术，以及发明Plink等强大的分析算法，都促进了GWAS的可行性，为GWAS的发展奠定了坚实的基础，使之在十年后真正得以实现。

2005年，Science首次报道了视网膜黄斑变性病GWAS结果［2］，引起了极大的轰动。此后一系列GWAS陆续展开，如肥胖、糖尿病、冠心病、中风、癌症、炎症性肠病、不宁腿综合征、多发性硬化、剥脱性青光眼、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、儿童哮喘、房颤、肌萎缩侧索硬化症、风湿性关节炎等，这些研究不仅证实以往已发现的关联基因，而且还发现很多新的候选基因区域［3-11］。

GWAS采用的研究方法与传统的候选基因病例-对照(case-control)关联分析一致。如果人群基因组中一些单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)与某种疾病相关联，理论上这些疾病相关SNP等位基因频率在某种疾病患者(case)中应高于未患病对照人群(control)。在HapMap中选择标签SNPs(tag SNPs)标记的单体型，或在初筛阶段利用芯片对所有tag SNPs进行基因分型，在病例-对照人群间比较SNPs等位基因频率，然后进行全基因组关联统计分析，得出有意义的SNPs。在验证阶段，需另外选择独立的病例-对照人群对初筛阶段的结果进行验证。……