肺癌的表观遗传学研究进展

郭晓静综述 王玉明 段 勇审校

肺癌是严重威胁人类健康的肿瘤之一，死亡率居肿瘤死亡率之首，我国肺癌发病率及死亡率均居肿瘤之首［1］。

与肺癌形成有关的遗传学机制主要包含2种［2］，其一是DNA分子核苷酸序列的异常改变造成的基因突变即传统的遗传学机制;另外是表观遗传学 (epigenetics)机制。相比传统遗传学信息表观遗传学可提供更高层次的遗传学信息。现就表观遗传学在肺癌中的研究作一综述。

1 DNA甲基化与肺癌

1.1 DNA甲基化

哺乳动物DNA甲基化(DNA methylation)［3］是指在DNA甲基转移酶(DNA methyl transferase，DNMT)催化下，由 S－腺苷蛋氨酸(SAM)为甲基供体，将甲基转移到胞嘧啶磷酸鸟嘌呤二核苷酸(CpG)的5＇－末端，形成mCpG的过程。DNA甲基化是真核生物体内普遍存在的1种基因内源性修饰。富含CpG序列的区域称为 CpG 岛，长200～1000 bp，常位于5＇－末端，是 DNA 甲基化发生的高频区域，有70%～80%可呈现甲基化。在正常生理情况下，该区域因胚胎早期的特异性去甲基化而处于非甲基化状态。CpG岛受到各种有害因素影响时，容易发生甲基化，从而导致基因沉默。在哺乳动物细胞中，CpG以2种形式存在，一种为分散于DNA中;另一种是CpG高度集中在一起，也称CpG岛。虽然CpG岛只占基因组DNA的1%，但存在于所有管家基因的5’端调控区，经常覆盖基因转录的启动子及第1个外显子区。哺乳动物基因组中5－甲基胞嘧啶的含量约占总胞嘧啶的3%，并集中在二核苷酸胞嘧啶结构中。

发生异常甲基化的基因与甲基化结合蛋白(如MeCP1、MeCP2)及相关因子(如组蛋白去乙酰化酶HDAC)结合，造成染色质重塑和转录关闭使抑癌基因去表达。……