剂量调整在疾病治疗中的作用

唐 吉，朱立勤，蒋 萍，余更生，陈 璇

药物剂量是影响药物效应的重要因素。同一种药物、不同的剂量用于同一体可能会产生不同的作用;同一剂量用于不同个体，作用也会有很大差别;给药剂量的选择需要考虑患者的年龄、性别、种族、遗传因素、病理状态等诸多因素，尤其是特殊人群给药剂量的确定及存在药物治疗矛盾时的剂量调整对降低药物不良反应发生率和疾病的有效治疗至关重要，不仅要考虑其独特的生理学特征，还要根据其药动学、药效学调整给药剂量。

1 剂量的含义和选择

1.1 剂量的定义 剂量(Dose)系指凡能产生药物治疗作用所需的用量，一般指成人一次的平均用量［1］。药理学和治疗学中的药物剂量，为平均剂量，是一个相对固定值，也就是说明书中规定的标准剂量。

1.2 标准剂量与个体化给药剂量的重要性 通常临床上应用的常用剂量以标准剂量为准，但不同患者以标准剂量给药后所获得的疗效却有一定的差异。一部分患者疗效满意，另一部分患者或因剂量不足疗效不佳，或因药量过大出现不良反应。个体化给药中重要的一点就是选择剂量的个体化，选择给药剂量时需要考虑患者的年龄、性别、种族、遗传因素、病理状态等，还要考虑时辰生理学、受体敏感性(是否上下调)、快速耐药等因素变化［2］。坚持给药剂量个体化，不仅可以减少药物不良反应发生率，还可提高患者的生活质量。

2 特殊人群给药剂量的确定

2.1 小儿用药剂量的确定 小儿与成年人相比，药物与血浆蛋白结合能力较差，清除药物的能力也较成年人显著降低，较易产生药物在肝肾的蓄积中毒。小儿用药剂量应按体重或体表面积计算，部分药物也可根据年龄按成人剂量折算［3］。用药过程中还应通过药效学、药动学监测并结合临床疗效评价确定给药剂量。

2.2 老年人用药剂量的确定 老年人随着年龄的增长，其细胞代谢活性降低，对药物敏感性相对增高，药物在小剂量时即可起治疗作用，常规剂量可引起较强的药理反应，出现耐受性降低现象［4］，不良反应发生率比年轻人高2～3倍［5］。老年用药应坚持少而精的原则，从小剂量开始逐步增加给药剂量。对治疗窗窄，即治疗剂量与中毒剂量较接近的药物，如氨茶碱、地高辛等，需要进行血药浓度监测，根据测定结果调整给药方案。

2.3 肝肾功能不全患者用药剂量的确定 药物在体内的清除主要包括代谢和排泄，而肝脏和肾脏分别是主要的代谢和排泄器官。肝肾功能不良的患者，药物消除缓慢，易导致蓄积中毒，另外也会因药物而加重肝肾的毒性。

肝功能不全患者，应适当调整给药剂量及合理选择药物。应用主要经肝脏氧化还原结合反应的药物，其口服制剂应减至正常剂量的10% ～50%，并尽量选用经肝、肾两种途径清除的药物，慎用或避免使用主要经肝脏清除的药物，对确有临床应用指征的，应在血药浓度监测下慎用。

肾功能不全患者，机体对药物的排泄能力降低，常规给药剂量即有可能导致血药浓度过高，造成药物在体内的蓄积中毒。在临床上，医师往往仅通过血肌酐值估算其肌酐清除率，但由于患者年龄和体重等方面的差异，血肌酐值稍高即有可能出现药物在体内的蓄积现象，所以肾功能不全患者必须根据其血肌酐值计算肌酐清除率，并根据药品说明书标注的给药剂量进行调整。

3 治疗矛盾中用药剂量的确定

3.1 剂量调整在治疗矛盾处理中的重要性 某些药物在临床应用过程中，起治疗疾病作用的同时，又导致药物在体内蓄积或加重并发症，产生治疗上的矛盾，与药物自身、并发症的性质、机体病理状态等诸多因素有关，这种现象称之为药物的治疗矛盾。这些矛盾效应虽属于药物的一种偶发或少见的特殊现象。但一旦出现，往往给疾病的治疗与保证药物疗效带来困难，导致了治疗和选药上的复杂性，处理得当与否可直接影响病程和预后。用药剂量的调整成为解决治疗矛盾的关键，用药剂量的调整不仅可在治疗主要疾病的同时减少不良反应发生率，还能尽量减少药物对并发症的不良影响，逐步缓解治疗矛盾。

3.2 剂量调整解决治疗矛盾实例

3.2.1 剂量调整解决抗感染药物应用中的治疗矛盾实例 肾功能不全患者，机体对药物的排泄发生变化，在临床用药中常会出现正常量应用即引起药物蓄积与减量应用无法达到治疗效果的矛盾。如1例85岁男性患者，因咳嗽、咳痰伴喘憋加重入院，曾多次以肺感染收治入院。青霉素、头孢过敏。诊断为慢性喘息性支气管炎、冠心病、心肌缺血、高血压、慢性肾功能不全、多囊肾。给予左氧氟沙星注射液抗感染，氨溴索葡萄糖注射液、桃金娘油胶囊化痰，二羟丙茶碱注射液、茶碱缓释片、孟鲁斯特片平喘。

该患者年龄大、并发症多，考虑其存在基础肺疾病且一般情况尚可，并且有青霉素、头孢过敏史，给予左氧氟沙星抗感染，初始给药剂量为400 mg静脉滴注，1次/d。药师根据肾功检查肌酐值(339.4 μmol/L)，计算肌酐清除率为 11 mL/min，根据左氧氟沙星说明书所示，肌酐清除率为10～19 mL/min时，应用剂量为首剂0.4 g，以后每48小时0.2 g。该患者处方中，400 mg静脉滴注、1次/d的剂量容易造成药物在肾内的蓄积。药师建议医师调整左氧氟沙星针用量为200 mg静脉滴注，隔日1次，医师采纳意见，应用后患者咳嗽、咳痰、喘息症状明显好转。

喹诺酮类抗菌药物左氧氟沙星主要通过肾脏排泄，在泌尿系统浓度较高，在治疗肺部感染的同时能兼顾患者泌尿系统感染，为合理应用，应通过测得血肌酐值计算肌酐清除率，对比左氧氟沙星说明书中的标注，减少左氧氟沙星给药剂量，避免药物在体内蓄积。除此之外，还须警惕喹诺酮类药物易引起中枢神经系统不良反应，多表现为肌张力异常为主的锥体外系反应和幻觉、兴奋为主的精神异常［6-9］，其中老年患者发生率远高于平均值。同时茶碱类的治疗剂量与中毒剂量相近［10］，应警惕其对心脏、神经方面的不良影响，必要时应在血药浓度监测下调整给药剂量。

3.2.2 剂量调整解决合并免疫系统疾病实例合并免疫系统疾病患者的主要治疗药物易加重并发症的治疗矛盾。如1例80岁男性患者，受凉后突发寒战、高热、腹胀、恶心伴咳嗽、咳痰入院。查体:T 36.5 ℃，P 83 次/min，BP 140/80 mmHg。双下肺可闻及湿啰音，双下肢不肿。入院查类风湿因子312，口服甲泼尼松龙片抗类风湿性关节炎2年余(30 mg/d)。胸 CT示:双肺炎症，左上肺空洞。OT:++，抗结核抗体:1:320。经结核病医院2次会诊，不除外结核复发。患者既往病史包括类风湿性关节炎、陈旧性结核、2型糖尿病。入院诊断为肺感染、肺结核、类风湿性关节炎、糖耐量异常。给予美罗培南抗感染，盐酸氨溴索注射液祛痰，白芍总苷胶囊、醋酸泼尼松片抗类风湿性关节炎，异烟肼片、乙胺丁醇片、利福平片抗结核。

患者长期应用激素抗类风湿性关节炎，易使免疫能力降低。患者本次结核复发不排除由免疫低下引起。类风湿性关节炎为免疫系统疾病，需用激素治疗，但激素的应用易导致结核分支杆菌的播散，激素的应用成为治疗矛盾。激素剂量的调整成为解决治疗矛盾的关键，药师与医师根据患者具体情况共同制定激素减量方案，密切关注患者体温、听诊等一般情况，结合胸部CT、胸片和各项检验指标，每次减少5 mg激素用量，减量后密切关注患者体征是否有不耐受状况。减量1周后，若无不耐受情况，再次减少5 mg激素用量。经过3次激素减量，患者一般情况较好，未出现不耐受状况。复查胸部CT:双肺炎症较前吸收，左上肺空洞较前减小。提示激素减量方案有效，治疗矛盾得到缓解。

患者长期应用大剂量激素且为激素依赖，直接停用或每次减少激素剂量过大，都易使患者出现不耐受状况。采取激素逐步减量不仅能抗类风湿性关节炎，还能尽量减小激素引起结核分支杆菌播散的不利影响。本患者年龄较大，合并多种疾病，用药较多，易使肝脏受累，还应密切观察患者肝功能状况，必要时需做用药剂量调整。

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