2型糖尿病合并低钠血症及低钙血症的机制探讨

马中书，邱明才

在临床实践中，部分糖尿病患者，特别是病程较长或有微血管并发症的患者，常常合并低钠血症，而低钠血症又往往与低钙血症、低蛋白血症同时存在。研究发现，合并低钠血症的糖尿病患者血清活性维生素D3(VitD3)偏低，而血、尿皮质醇相对偏高，补充低剂量糖皮质激素可改善活性VitD3代谢，说明糖尿病患者可能存在垂体－肾上腺轴功能紊乱，其深层次原因可能与感染－炎症/免疫－内分泌多器官损伤－功能障碍有关［1－2］。有文献报道，糖尿病合并低钠血症患者，常伴有垂体前叶功能低下，低钠、低钙可能是同一个问题的两种表现［3－4］。国内外大量基础和临床研究资料表明，维生素 D(VitD)代谢与糖尿病有着非常密切的关联，1型或2型糖尿病模型大鼠血清VitD缺乏，补充VitD可以保护1型糖尿病大鼠胰岛素细胞免遭免疫破坏，也可保护2型糖尿病大鼠的胰岛细胞功能，改善胰岛素分泌。本研究试图探讨糖尿病患者合并低钠、低钙血症的原因，以及糖皮质激素相对不足时补充小剂量泼尼松后骨代谢指标的变化，以便给临床用药提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 病例纳入标准 入选标准:根据患者的病史、临床症状、血糖 (空腹、餐后或随机血糖)或口服葡萄糖耐量试验结果，按照1998年WHO糖尿病确诊标准，确诊为2型糖尿病。排除标准:(1)合并急性并发症如糖尿病酮症酸中毒 (DKA)、感染、高渗性非酮症糖尿病昏迷以及严重慢性并发症如肾病、心力衰竭、糖尿病足等;(2)合并原发性醛固酮增多症、库欣综合征、阿迪森病等影响血钠或尿钠的疾病;(3)有严重的呕吐、腹泻、发热伴大量出汗或进食障碍者;(4)近期有补钠和使用利尿剂史。

1.2 一般资料 从2004年3—6月在我院住院的2型糖尿病患者中选取合并低钠血症者30例 (血钠＜135 mmol/L)，并筛选年龄、性别、血压与之匹配的50例血钠正常者 (135 mmol/L≤血钠≤145 mmol/L)，均无肝、肾、胃、肠慢性病史，近期未服用糖皮质激素及其他影响骨代谢药物史。低钠血症组和血钠正常组患者的年龄、病程、血压、体质指数间有可比性 (P＞0.05，见表1)。

表1 2型糖尿病低钠血症组和血钠正常组患者一般临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between hyponatremia group and normal natrium group in type 2 dabetes

表1 2型糖尿病低钠血症组和血钠正常组患者一般临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between hyponatremia group and normal natrium group in type 2 dabetes

组别 例数 年龄(年) 病程(年) 收缩压(mm Hg) 舒张压(mm Hg) 体质指数(kg/m2)低钠血症组 30 54.3±13.8 14.2±6.1 131.1±18.6 80.0±12.2 25.0±5.7血钠正常组 50 56.8± 8.9 13.8±7.4 137.8±22.2 82.6±10.9 24.8±3.8 t 1.59 0.18 1.42 1.06 0.30 P值值0.112 0.856 0.159 0.291 0.765

1.3 方法 (1)患者入院1周内检测两次血、尿电解质，结果取均值。(2)每周复查血钠水平，1周内血钠恢复者予以剔除。(3)给药方法:从患者入院1周后对其肌肉注射VitD3300 000 U，小剂量泼尼松 (5 mg/d)，2周后分别测空腹血清钠、钾、钙、磷、25(OH)D3、1，25(OH)2D3等生化及相关激素指标。期间未给予钙剂和补钠盐治疗。25(OH)D3和1，25(OH)2D3测定采用放射免疫法。

1.4 统计学方法 采用SPSS 11.5统计软件。计量资料以(x—±s)表示，正态分布变量且满足齐性方差分析，组间比较采用LSD法;同组治疗前后比较采用配对t检验。p＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗前与血钠正常组比较，低钠血症组糖尿病患者的血钠、血钙、1，25(OH)2D3水平显著降低，血钾显著升高，差异有统计学意义 (p＜0.05)。血、尿皮质醇仅有升高趋势，但两组间差异无统计学意义 (P＞0.05，见表2)。

低钠血症组糖尿病患者补充小剂量泼尼松 (5 mg/d)治疗2周后，与治疗前比较，血钠、血钙和1，25(OH)2D3水平显著升高，差异有统计学意义 (p＜0.05，见表3)。

表2 2型糖尿病低钠血症组和血钠正常组患者血清生化指标比较Table 2 Comparison of biochemical indicator between hyponatremia group and normal natrium group in type 2 dabetes

表2 2型糖尿病低钠血症组和血钠正常组患者血清生化指标比较Table 2 Comparison of biochemical indicator between hyponatremia group and normal natrium group in type 2 dabetes

注:Na=钠，K=钾，Ca=钙，P=磷，PTH=甲状旁腺激素，Cor=血皮质醇，ACTH=促肾上腺皮质激素，UFC=尿游离皮质醇，25(OH)D3=25－羟维生素D3，1，25(OH)2 D3=1，25－二羟维生素D3

组别 例数 Na(mmol/L)K P(mmol/L)Ca(mmol/L)(mmol/L)PTH(pmol/L)Cor(μg/dl)ACTH(pg/ml)UFC(μg/24 h)25(OH)D(ng/ml)1，25(OH)2D3(pg/ml)低钠血症组 30 130.8±3.3 3.95±0.64 2.25±0.13 1.12±0.19 4.43±3.30 23.35±1.87 36.6±19.1 90.9±54.2 13.1±7.5 17.4±6.8血钠正常组 50 140.2±2.9 3.73±0.36 2.34±0.12 1.22±0.23 4.37±3.06 21.91±7.83 33.6±16.1 71.6±38.5 16.6±5.4 31.1±14.1 t 值3 0.263 0.031 15.14 2.27 2.95 1.80 0.05 0.77 0.78 1.81 1.15 2.28 P值 0.000 0.025 0.004 0.074 0.963 0.442 0.436 0.07

表3 2型糖尿病低钠血症组患者泼尼松治疗前后血钠、血钙及VitD水平变化Table3 Changes in serumnatrum，calcium and vitamin D in hyponatremia group after prednisone treatment

表3 2型糖尿病低钠血症组患者泼尼松治疗前后血钠、血钙及VitD水平变化Table3 Changes in serumnatrum，calcium and vitamin D in hyponatremia group after prednisone treatment

组别 例数 Na(mmol/L)Ca(mmol/L)25(OH)D3(ng/ml)1，25(OH)2 D3(pg/ml)30 130.8±3.3 2.25±0.13 19.9±6.9 27.3± 8.2治疗后 30 140.3±3.4 2.36±0.11 21.9±8.0 43.2±12.4 t治疗前5.18 4.73 0.404 2.691 P值值0.000 0.000 0.697 0.023

3 讨论

VitD是活性VitD3的前体，而活性VitD3是重要的钙调节激素，它不但调节钙磷代谢，促进细胞生长和分化，而且能作用于免疫、血液及多种内分泌腺体［5］。临床实践发现，部分2型糖尿病患者常合并低钠血症、低钙血症，且伴高血、尿皮质醇血症，活性VitD3水平也降低，补充低剂量强的松后可使活性VitD3水平上调。但传统的观点认为，糖皮质激素对活性VitD3有负性调节作用，即补充糖皮质激素后活性VitD3是下降的。这种现象看起来似乎矛盾，故本研究选择2型糖尿病合并低钠血症患者进行研究，探讨2型糖尿病合并低钠、低钙血症的机制。

3.1 糖尿病与垂体－肾上腺系统 许多研究显示，糖尿病患者下丘脑－垂体－肾上腺 (HAP)轴存在功能紊乱［6－13］。Lee等［6］对年轻的2型糖尿病患者研究发现，高胰岛素血症、高皮质醇血症和低生长激素 (GH)水平均与中心性肥胖密切相关;1型糖尿病患者血清ACTH分泌失去昼夜节律，0 am明显高于8 am，2型糖尿病基础血清ACTH和皮质醇均升高［8］;石庆杰等［9］研究发现，2型糖尿病患者血清皮质醇水平显著高于对照组，并且与空腹血糖水平的改变呈正相关，说明空腹血清皮质醇升高可能与糖尿病“黎明”现象有关。本研究结果表明，2型糖尿病低钠血症组血清ACTH和皮质醇以及24 h尿皮质醇均高于血钠正常组，但无统计学意义，血清皮质醇水平升高与血钠水平降低形成一个鲜明反差，说明肾上腺皮质代偿性分泌增加并不能使血钠恢复正常，提示血皮质醇相对缺乏。Roy等［10］在1型糖尿病患者中行促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)兴奋试验，结果发现糖尿病患者存在慢性肾上腺皮质功能亢进。2型糖尿病患者尿游离皮质醇 (UFC)升高除与糖尿病病程有关外，还与糖尿病患者总体血糖控制和糖尿病慢性并发症有关［11－12］。有研究表明，海马为HAP轴反馈调节中枢大脑边缘系统的组成部分，损伤海马可使HPA对多种应激的敏感性增强，从而导致血、尿皮质醇增高［13－14］。这种改变是糖尿病的原发性改变还是继发性改变其机制尚不清楚。

3.2 糖尿病低钠血症与血清VitD水平的关系 糖尿病患者常常出现垂体－肾上腺轴功能改变，绝大部分研究表明，糖尿病患者基础水平的ACTH及血、尿皮质醇明显升高，而这些患者已经除外了库欣病，说明这种情况是继发性的肾上腺皮质功能亢进［7－13］。在临床工作中，这样的患者常合并低钠血症、低钙血症和低蛋白血症。因此，本研究试图以糖尿病低钠血症为突破口，探讨低钠血症的影响因素，并阐明合并低钙血症的深层次原因。本研究显示，在基础状态下 (注射VitD之前)，低钠血症者与血钠正常者比较，血钠、血钙水平显著降低;血、尿皮质醇有升高趋势，但差异无统计学意义。一方面存在皮质激素偏高倾向，另一方面又存在低钠血症，这种看似矛盾的结果恰恰说明糖尿病合并低钠血症的患者存在肾上腺皮质功能相对不足，而不是绝对不足，也就是说糖尿病低钠血症患者可能存在着更多的应激因素，需要更多的皮质激素，而机体不能满足这种需要，久而久之就会出现低钠血症。与血钠正常者比较，低钠血症者血清25(OH)D3和1，25(OH)2D3均降低，但只有1，25(OH)2D3降低有统计学意义。当给糖尿病低钠血症患者补充小剂量泼尼松后，发现25(OH)D3和1，25(OH)2D3均有不同程度的升高，但仅有1，25(OH)2D3升高达到了统计学意义。这说明糖皮质激素相对不足降低了1，25(OH)2D3的合成，适当补充糖皮质激素不但可以纠正低钠血症，还可以增加1，25(OH)2D3合成，纠正低钙血症，改善骨代谢。其具体机制可能是低剂量泼尼松可以直接刺激肾脏1α羟化酶活性。因此，可以认为糖皮质激素对肾脏1α羟化酶活性有直接或间接的上调作用。

综上所述，2型糖尿病合并低钠血症患者存在肾上腺皮质功能相对不足，使1，25(OH)2D3水平降低，导致患者出现低钙血症。

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