血清脑源性神经营养因子与精神分裂症症状及认知功能的关系☆

许烨勍 叶尘宇 沈瑜君 胡华 林治光 施慎逊 王立伟

脑源性神经营养因子(BDNF)通过影响神经元的可塑性起到神经保护作用。在与认知功能有关的海马等部位这种神经保护作用尤为重要［1］。研究发现精神分裂症患者的血清BDNF水平较低［2］，这可能与疾病发生及认知功能损害有关，也有研究认为患者体内的BDNF水平越高，提示发病时神经损害越严重［3］。多数研究认为药物治疗可以提高患者体内BDNF水平［3－4］。但也有研究结果相反，长期药物治疗后患者血清BDNF浓度显著低于正常对照［5］。可见精神分裂症患者的BDNF水平与认知功能及治疗之间关系的研究结果不尽一致。本研究旨在探索精神分裂症患者治疗前后血清BDNF浓度与认知功能以及与临床症状的变化及相互关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 来自2008年6月至12月在上海市精神卫生中心住院的精神分裂症患者。入组标准:①符合美国精神障碍诊断与统计手册第四版(DSM-IV)中精神分裂症的诊断标准，由两名以上高年资医师确诊;②年龄18～60岁;③处于精神分裂症急性期，阳性和阴性症状量表(PANSS)总分≥70;④入组前4周内未使用过抗精神病药物;⑤入组前6个月内未接受过改良电抽搐治疗(MECT)，⑥患者监护人知情同意。排除标准:①合并其他精神障碍者;②合并酒精或药物依赖者;③合并重要脏器严重疾病者;④妊娠或哺乳期妇女。共入组74例患者，年龄18～59岁，平均(31.16±10.19)岁，其中女性49例(66.22%);发病年龄13～59岁，平均(23.91±8.77)岁;受教育年限6～19年，平均(13.03±3.12)年;总病程0.3～34年，中位数4.50年。

对照组1来自上海市精神卫生中心生化研究室BDNF正常人群样本库，该数据库血液样本采自复旦大学上海医学院健康体检的正常人群，作为患者血清BDNF浓度的对照组;对照组2来自上海市精神卫生中心的职工、实习学生等正常人群，作为患者认知功能的对照组。入组标准:①年龄18～60岁;②既往无精神疾患史;③同意作为数据库样本。排除标准:①合并重要脏器严重疾病者;②使用影响认知功能的药物者;③妊娠或哺乳期妇女。对照组1共入组153例，年龄16～65岁，平均(38.18±13.85)岁，与患者组比较差异有统计学意义(t=－4.31，P＜0.01)，女性82例(占53.59%)，与患者组比较差异无统计学意义χ2=3.26，P=0.07)。对照组2共入组89例，年龄18～48岁，平均(29.61±6.19)岁，女性58例(65.17%)，受教育年限5～22年，平均(14.01±3.05)年，与患者组比较差异均无统计学意义(t=1.15，P=0.25;χ2=0.02，P=0.89;Z= －1.94，P=0.05)。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法给予单一抗精神病药物治疗4周，2周内达到最低治疗剂量，随后根据病情调整。研究期间不能合并电休克治疗。利培酮33例，最大剂量3～6 mg/d;奥氮平18例，最大剂量15～20 mg/d;阿立哌唑17例，最大剂量15～25mg/d;喹硫平3例，最大剂量600～800 mg/d;齐拉西酮3例，最大剂量80～160 mg/d。

1.2.2 临床资料收集 由1名专职研究人员进行人口学资料、执行功能和精神症状等资料的收集，患者组的后2项在治疗前后均评估。①执行功能评估:治疗前和第4周末分别评定1次。采用WCST(128张卡片)计算机版(湖南日日新电脑公司)。选择的观察指标为:完成分类数，错误应答数，持续错误数，非持续错误数;②症状评估:治疗前后采用PANSS总分评定患者的精神症状。以治疗后PANSS减分率评定临床疗效。

1.2.3 血清BDNF浓度测定 治疗前及治疗后第4周末采血，早晨空腹抽取肘静脉血5mL，置于促凝管中，0℃ 3200转/分离心20 min后，抽取血清1mL于－80℃低温保存。采用酶联免疫吸附(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)方法统一检测血清BDNF浓度。

1.3 统计方法采用SPSS 13.0进行数据分析。构成比比较采用χ2检验，符合正态分布的计量资料组间比较采用独立样本t检验、配对t检验和单因素方差分析(One-Way ANOVA)，非正态分布的计量资料采用非参数Mann-Whitney U检验。相关分析采用Pearson检验。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 血清BDNF浓度的比较 治疗前患者组的血清BDNF浓度明显低于对照组1(t=－3.73，P＜0.01)，4周治疗后较治疗前明显升高(t=－2.48，P=0.02)，与对照组1的差异已无统计学意义(t=－1.24，P=0.22)。与对照组比较，不同临床分型、不同病程、不同发作次数患者的治疗前血清BDNF均浓度较低(F=7.00，P＜0.01;F=76.65，P＜0.01;F=6.61，P＜0.01)，经 LSD 分析，不同亚组之间BDNF浓度差异无统计学意义(P＞0.05)。患者组的首次发病年龄与治疗前血清BDNF浓度无相关(r=－0.09，P=0.47)。

2.2 认知功能 与治疗前比较，治疗后患者组WCST的完成分类数、错误应答数和持续性错误数成绩提高(Z=－2.92，P＜0.01;t=3.36，P ＜0.01;t=3.14，P ＜0.01)，非持续错误数在两次测试中差异无统计学意义(t=0.74，P=0.46)，见表2。患者组在治疗前及治疗后4周末的WCST完成分类数、错误应答数、持续错误数和非持续错误数四个指标的成绩分别均比对照组差(治疗前:Z= －4.87，P ＜0.01;t=7.29，P ＜0.01;t=6.95，P ＜0.01;t=3.22，P ＜0.01。治疗后:Z= －2.19，P ＜0.05;t=4.24，P＜0.01;t=3.89，P ＜0.01;t=2.44，P＜0.05)。见表3。

2.3 精神分裂症患者的血清BDNF浓度与临床症状及认知功能之间的关系 治疗前、后的血清BDNF浓度与PANSS量表分、WCST之间的相关分析显示:治疗前WCST完成分类数与治疗后的BDNF升幅呈正相关(r=0.29，P＜0.05)，错误应答数、持续错误数与BDNF升幅呈负相关(r=－0.26，P＜0.05;r=－0.28，P＜0.05)，非持续错误数与BDNF升幅无关(P＞0.05);治疗后WCST各指标及PANSS量表分与BDNF浓度之间均无相关(P＞0.05)。

表1 患者组和对照组的血清BDNF浓度及PANSS总分比较

3 讨论

表2 74例精神分裂症患者治疗前后的血清BDNF浓度、PANSS及WCST比较

本研究结果显示，精神分裂症患者的血清BDNF浓度在发病时明显下降，与正常人群比较有统计学差异，经过4周药物治疗后能够显著升高，BDNF浓度与疗效之间无相关性。多数研究者认为BDNF具有神经保护作用，患者体内的BDNF水平下降使得这种保护作用减弱，神经可塑性受损［6］，不仅导致疾病的发生，而且也影响了药物的疗效［7］。但BDNF的生物学功能不能单纯考虑量的变化，还应该考虑质的变化以及其特异性受体TrkB表达的异常。研究发现不同基因型编码产生的BDNF生物学功能有很大差异［8］。而不同BDNF基因型患者的临床特征及疗效也不同［9－10］。至于BDNF异常如何导致精神分裂症发生的机理尚有待进一步的研究证实。

本研究显示精神分裂症患者在发病时神经认知功能(执行功能)受损，经过4周的治疗以后虽然有了很大的提高，但仍然与正常人群有显著差异。这个结果与大多数研究者的观点一致，一般认为精神分裂症在首次发病时认知功能已经有所下降，随病情的进展认知功能障碍有逐渐加重趋势，但也有研究发现早期患者与正常人群的神经认知并无明显差异［11］。目前认为认知功能损害是精神分裂症的特征性的核心症状，独立于阳性和阴性症状存在。但认知功能的定义和评估工具也不是很统一，给研究和临床实践工作带来很多不便。WCST是比较成熟的评估执行功能的工具，结果相对客观可靠。但要全面评估认知功能，今后的研究中还应该引入更多的工具。

本研究中的BDNF血清浓度正常对照数据采自实验室现有的BDNF正常人群样本数据库，随访这部分人群做WCST很困难，所以另设WCST对照组。基于这个原因本研究只分析了患者组中WCST与BDNF浓度之间的相关分析，而不能将此结果与正常对照做进一步的比较。本研究中患者组WCST四项指标的改善程度与血清BDNF浓度变化之间无相关性，但基线时WCST的指标与治疗后血清BDNF浓度的升幅有相关性，即治疗前神经认知功能越好，治疗后血清浓度升幅越大。这与之前的研究结果部分一致，研究发现抑郁症患者治疗前的BDNF浓度与WCST各指标不相关，然而治疗后BDNF浓度与完成分类数负相关，与持续错误数正相关［12］。目前已有一些研究如以神经可塑性为基础的认知训练可能使患者BDNF水平“正常化”，即接受认知训练的患者在认知功能改善的同时，体内BDNF浓度也升高接近正常，BDNF水平的提升与患者认知功能、社会功能及生活质量的改善直接相关［13］。但是BDNF与认知功能之间的关系还需要进一步的研究证实。有研究发现，长期住院的患者中血清BDNF浓度甚至高于正常对照，但这些患者却长期留院不能回归社会［3］，可见BDNF水平提高，与症状和认知功能的改善并不完全同步。血清BDNF浓度变化相对独立于精神分裂症的症状和认知功能的变化。

本研究入组的患者临床上以阳性症状为主，未能纳入长期住院的慢性患者及门诊缓降期患者，随访时间也较短，故研究结果不能反映精神分裂症整体状况。另外正常对照中愿意同时做WCST测验并提供血样者过少，最终只能设立两个对照组也是本研究的一大缺憾。我们的结果需要进一步的研究去重复和证实。

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