吡格列酮拮抗链脲佐菌素诱导培养皮层神经元损伤的保护作用1)

马国英,杨小荣,赵 欣,赵晋枫,秦华平,史瑞红,张 策

研究发现糖代谢障碍不仅存在于糖尿病而且也存在于阿尔茨海默病(AD)[1],进一步的研究证实糖尿病和AD有共同的病理改变,如糖尿病患者AD的发生率明显高于同龄的非糖尿病者,制作糖尿病的工具药链脲佐菌素(STZ)腹腔注射和脑室注射均可引起神经损伤及AD样的病理变化,脑内也发现有Aβ的沉积和Tau蛋白的过度磷酸化等AD样的病理特征。而AD大多数伴有糖代谢的紊乱。脑室注射STZ可以导致正常大鼠出现AD样的病理变化,如线粒体功能异常、神经元死亡、学习记忆与认知障碍等。在离体神经细胞培养中可以引起细胞活力下降,活细胞数目减少,乳酸脱氢酶(LDH)释放增加。其机制可能是削弱或破坏胰岛素信号转导,破坏胰岛素受体自身磷酸化和内在酪氨酸激酶活性,增加磷酸化酪氨酸磷酸酶的活性[2],导致胰岛素信号转导障碍,引起脑葡萄糖代谢紊乱和能量生成受阻。

吡格列酮(Pioglitazone)属于噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂,主要通过结合和活化过氧化物酶体增殖物激活的受体γ(PPARs)而增强细胞对胰岛素作用的敏感性,在临床上主要用于2型糖尿病的治疗。已证实吡格列酮对侧脑室注射STZ的大鼠的空间记忆力和海马的突触结构和神经元的受损有保护作用[3]。而同样属于噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂的罗格列酮对散发性老年痴呆大鼠学习记忆功能有明显的改善作用[4]。噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂可能对AD有预防治疗作用[5]。……