自动化“点击合成”正电子标记肽类细胞凋亡显像剂18F-Pen-peptide

张锦明 张晓军 张宝石 刘 健 王 卉 孙志军 田嘉禾

1（解放军总医院 核医学科 北京 100853）

2（解放军总医院第一附属医院 胸心外科 北京 100048）

正电子核素18F标记的肽、蛋白质、寡核苷酸等是用途较广的分子显像剂，用于肿瘤诊断及疗效评价[1,2]。18F标记这些生物小分子需特殊的联接剂，如 4-18F-氟苯甲醛、2-18F-氟丙酸、N-琥珀酰亚胺2-[18F]氟苯甲酸酯[3–5]，采用这些中间体标记，生物分子反应步聚多、时间长、条件较为苛刻，易发生副反应，限制了18F标记的生物分子应用。采用温和反应，保护生物分子活性，减少副反应，快速、高效的标记方法对18F标记尤其重要。

Sharpless等[6]提出了“点击化学”，其核心是炔与叠氮反应形成杂原子链接单元(C-X-C)的新合成方法，具有条件温和、反应速度较快、立体选择性高等特点；在亚铜催化下，末端炔与叠氮化合物在常温下发生反应，生成稳定化合物。2006年，Marik等[7]用“点击化学”合成了小分子肽。此后，Hausner等[8]用“点击化学”合成了许多适于 PET成像的化合物，并比较了不同链接剂标记含20个氨基酸的肽(A20FMDV2)时的生物学分布，他们发现：用 2-18F-氟丙酸、N-琥珀酰亚胺 2-[18F]氟苯甲酸酯(18F-SFB)或 5-18F-戊炔标记的相同的 A20FMDV2时，三种标记物体内动力学有所差异，其中肿瘤摄取点击合成的肽更高、更特异。

我们对国产18F多功能合成器[9]的管线作了部分调整，以细胞凋亡Caspase3的肽类抑制剂为研究对象，前体中含Caspase3抑制剂的核心结构DEVD和叠氮，通过 5-18F-戊炔与叠氮前体反应，全自动点击合成18F-Pen-peptide，并经凋亡细胞初步证实。

1 材料与方法

1.1 仪器与试剂

Sumitomo HM-20S加速器，日本住友；……