依托泊苷固体自微乳的研制及大鼠体内生物利用度研究

章 巍，董 蔚，平其能

中国药科大学药剂教研室，南京 210009

依托泊苷（etoposide，VP-16）为鬼臼毒素的半合成产物，属于细胞周期特异性抗癌药物，可能通过直接激活某些内切酶或通过其代谢物作用于S期、G2期的细胞，使细胞分化阻滞于G2期，并与拓扑异构酶Ⅱ结合形成药物-酶-DNA三者之间稳定的可裂性复合物，干扰DNA拓扑异构酶Ⅱ，致使受损的DNA不能修复[1]。目前，依托泊苷是临床上治疗小细胞肺癌、恶性淋巴瘤和睾丸癌的常规用药，同时也可用于治疗急性粒细胞白血病、子宫癌和乳腺癌等多种肿瘤疾病。依托泊苷在水中的溶解度低，37℃时溶解度为 148～153μg·mL-1， 无法满足100 mg/片的剂量溶出时的释药条件；其特性溶出速率每平方厘米仅为0.01 mg·min-1，故溶出过程是其吸收的限速过程之一[2]。自微乳制剂口服后遇体液在胃肠蠕动下自发分散成O/W型微乳。由于微乳粒径小，药物在其中的分散度好，有利于药物的吸收，可以提高药物在体内的生物利用度[3]。与传统的自微乳化制剂相比，固体自微乳制剂具有稳定性增加、贮存时间延长、胃肠道刺激性减少、服用方便等优点，并可通过添加各种固体辅料或采用包衣技术方便地制备缓控释制剂，对难溶性药物而言，是一个极具开发前景的新型制剂[4]。

目前国内外上市的依托泊苷制剂品种主要有注射液和口服软胶囊。VP-16注射液较易引起血液系统及消化系统等不良反应，且不宜静脉推注，静滴时速度不能过快，否则容易引起低血压、喉痉挛等过敏反应；而VP-16软胶……