肝脏X受体激活对α-GalCer诱导的小鼠肝损伤保护机制探讨*

刘 渊 卞兆连 韩小凤 王绮夏 邱德凯 马 雄

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所（200001）

自身免疫性肝炎（AIH）是由异常自身免疫反应介导的肝实质炎症性病变，以高丙种球蛋白血症、血清自身抗体阳性和对免疫抑制治疗有应答为特点[1,2]，其病因和发病机制目前尚不清楚。大量研究发现AIH患者肝脏内有大量激活的淋巴细胞浸润，并分泌高水平促炎细胞因子，这些淋巴细胞和炎症介质在肝脏炎症损伤过程中起重要作用[3]。α-半乳糖神经酰胺（α-GalCer）为不变型Vα14自然杀伤T细胞（NKT细胞）的特异性配体，可诱导免疫介导的肝损伤小鼠模型，模型小鼠血清转氨酶水平升高，肝小叶内大量炎性细胞浸润，肝细胞变性坏死，其特点与人类AIH极为相似。研究[4]发现予C57BL/6小鼠注射α-GalCer可诱导明显的细胞因子反应，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-2（IL-2）、IL-4、IL-6 等。

肝脏X受体（LXR）属于核受体超家族成员，对脂类代谢相关基因的转录调控起关键作用。近年研究发现LXR还具有调节免疫反应和抗炎效应。在接触性皮炎、动脉粥样硬化、自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型中，LXR激动剂可有效抗炎、抑制炎症基因表达，调节免疫反应[5 ～ 7]。本研究通过观察LXR激动剂对α-GalCer诱导的小鼠肝损伤的影响，探讨LXR激活对肝损伤的保护作用及其可能机制，为进一步了解AIH的发病机制、探索AIH的潜在治疗靶点提供实验依据。

材料与方法

一、实验动物和主要试剂

雄性清洁级C57BL/6J小鼠15只，6 ～ 8周龄，体质量18 ～ 22 g，由中科院上海实验动物中心提供，饲养于上海交通大学医学院实验动物科学部实验动物饲养中心。……